PCOS與胰島素抵抗

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；胰島素；抵抗

文章編號(hào)：1004-7484（2014）-03-1314-01

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）是生育年齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂性疾病，持續(xù)性無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。過高的胰島素不僅影響多囊卵巢綜合征（PCOS）患者卵泡的發(fā)育，還可引起糖耐量異常，糖尿病、脂質(zhì)代謝及其他心腦血管等其他機(jī)體各系統(tǒng)疾病的發(fā)生。因此促進(jìn)對(duì)胰島素的敏感性及降低胰島素水平的治療在多囊卵巢綜合癥（PCOS）的綜合治療中日漸被重視。一致認(rèn)為胰島素抵抗和高胰島素血癥在。

1 高胰島素血癥引起卵泡發(fā)育障礙

患者卵泡發(fā)育障礙的基本表現(xiàn)，是卵泡募集數(shù)量較多，卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化受阻，卵泡發(fā)育中途停滯及無排卵發(fā)生。這與高胰島素血癥對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān)。卵泡發(fā)育障礙機(jī)制模型認(rèn)為患者無排卵的機(jī)制不在于垂體，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性過高有關(guān)。胰島素對(duì)卵巢有促性腺激素樣作用，高胰島素環(huán)境下卵泡對(duì)FSH刺激的敏感性明顯增高。FSH敏感性過高的卵泡能使顆粒細(xì)胞合成過多的E2，達(dá)到正常細(xì)胞合成量的6-10倍。過高的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。

2 IR導(dǎo)致卵巢細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常

在內(nèi)科領(lǐng)域，已有大量研究證明胰島素抵抗可引起細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常，即使在糖尿病早期已經(jīng)有腎小球基底膜、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜、肺泡基底膜及其他基底膜的明顯增厚，最后導(dǎo)致一系列糖尿病并發(fā)癥、高血壓、冠心病等。同樣PCOS患者胰島素抵抗也會(huì)引起卵巢的細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常，我們研究發(fā)現(xiàn)PCOS發(fā)育中卵泡基底膜比正常婦女增厚，PCOS患者發(fā)育中卵泡基底膜3種主要構(gòu)成成分增多，發(fā)育中卵泡基底膜3種主要成分含量與卵泡的IRS-1表達(dá)有負(fù)相關(guān)關(guān)系，與卵泡的IRS-2表達(dá)有正相關(guān)關(guān)系。卵泡基底膜3種成分增多、基底膜增厚使卵泡基底膜的通透性下降，使FSH通過困難，F(xiàn)SH作用受阻，引起顆粒細(xì)胞不能正常分裂增殖和分化，芳香化酶的活性降低，引起FSH-顆粒細(xì)胞軸的功能低下，卵泡不能正常發(fā)育，選擇失敗。卵泡缺乏FSH的刺激，生長速度緩慢，導(dǎo)致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵巢成多囊狀改變。

3 促排卵情況

PCOS患者也是促性腺激素的高反應(yīng)者，對(duì)這些卵泡促排卵時(shí)，卵泡數(shù)量多、雌二醇濃度高、易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。OHSS實(shí)際上是卵巢對(duì)促性腺激素過度應(yīng)答，表現(xiàn)過量卵泡生長的直接結(jié)果。如用生長抑素類似物、雙胍類或噻唑烷二酮類胰島素增敏劑來治療PCOS，可減少OHSS發(fā)生，機(jī)制是卵巢局部胰島素/IGF-1系統(tǒng)的活性下降和組織反應(yīng)性降低。這表明，在卵泡發(fā)育的促性腺激素（GN）非依賴和依賴階段，PCOS卵巢內(nèi)胰島素/IGF-1，系統(tǒng)活性升高和卵巢組織反應(yīng)性的改變有關(guān)。因此，PCOS的胰島素抵抗對(duì)生殖功能的影響歸咎為卵巢反應(yīng)性的升高。

4 抗胰島素抵抗治療

許多研究證實(shí)任何針對(duì)改善PCOS婦女胰島素抵抗的治療都會(huì)降低睪酮水平和改善排卵功能。放大的甾體激素對(duì)LH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)也改善了，提示卵巢雄激素過度反應(yīng)得到糾正。胰島素增敏劑（二甲雙胍，雙胍類，羅格列酮，過氧化體增殖激活受體激動(dòng)劑）治療非肥胖的胰島素水平正常的PCOS婦女。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示積極治療組相對(duì)于安慰劑組血清睪酮水平和排卵功能正常。盡管這些婦女胰島素水平在正常基線內(nèi)，但二甲雙胍仍能顯著地改善胰島素水平，而曲格列酮卻不能。這些發(fā)現(xiàn)都提示，許多PCOS婦女卵巢在沒有全身性的胰島素抵抗或高胰島素血癥時(shí)對(duì)胰島素的敏感性也增強(qiáng)。在這種情況下，任何降低胰島素水平的治療（服用二甲雙胍）或任何直接作用于卵巢的高反應(yīng)性的治療（服用羅格列酮）對(duì)PCOS病人來說都是有益的。

常用對(duì)內(nèi)分泌和生殖功能異常均有治療作用的胰島素增敏劑，包括雙胍類（二甲雙胍）和噻唑烷二酮類（羅格列酮和吡格列酮）。二甲雙胍可抑制小腸吸收葡萄糖，降低肝葡萄糖合成，增加肌肉等外周組織的胰島素敏感性，還可直接抑制卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，改善PCOS不孕癥患者的高雄激素癥狀，改善PCOS的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn).二甲雙胍可有效恢復(fù)PCOS不孕癥患者的月經(jīng)周期，治療時(shí)間越長，恢復(fù)并保持規(guī)律的月經(jīng)周期的幾率越高。但目前對(duì)二甲雙胍能否改善氯米芬抵抗目前尚無定論。Khorram等一一研究發(fā)現(xiàn)氯米芬抵抗的PCOS不孕癥患者加用二甲雙胍2周后，氯米芬抵抗?fàn)顟B(tài)顯著改善，排卵率顯著提高。由治療前的7%升至治療后的44%。該療法對(duì)大部分PCOS不孕癥患者有效，服用6個(gè)月后患者的排卵功能、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)均有明顯改善。已上市的噻唑烷二酮類藥物有羅格列酮和吡格列酮。該類藥物可有效提高胰島素敏感性。改善胰島素抵抗，與促排卵藥物合用能產(chǎn)生較好的促排卵協(xié)同效應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用羅列格酮和氯米芬治療PCOS不孕癥患者，3個(gè)月后90%患者恢復(fù)排卵，無明顯不良反應(yīng)。