抗結核藥聯合氟喹諾酮類抗結核治療的安全性和耐受性觀察

摘要：目的 觀察和評價氟喹諾酮類藥物結合一、二線抗TB藥物治行耐多藥結核病(MDR - TB)臨床安全性和耐受性。方法 選取2011年12月~2013年1月我院收治的96例MDR - TB患者隨機分為兩組，其中觀察組48例采用莫西沙星+吡嗪酰胺+丙硫異煙胺+卡那霉素+對氨基水楊酸)化療方案；對照組采用傳統(tǒng)的抗結核藥物方案。行程24個月，觀察兩組治療的安全性和耐受性。結果 兩組行程完成后，觀察組顯效39例，有效7例，總有效率為95.83%，與對照組（83.33%）比較差異有顯著性(P<0.01)，兩組患者痰菌陰轉情況比較：觀察組患者3個月、12個月、24個月痰菌陰轉率分別為56.25%，72.92%、87.50，均高于對照組，兩組差異顯著有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組不良反應發(fā)生率為14.58% (7/48)；對照組為16.67%(8/48)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 氟喹諾酮類藥物結合一、二線抗TB藥物治行耐多藥結核病(MDR -TB)臨床無交叉耐藥性，行效顯著且有較高安全性。

關鍵詞：氟喹諾酮類藥物；抗TB藥物；安全性；耐受性

氟喹諾酮類藥物(flouroquinolones，FQ)抗菌譜較廣，主要通過作用于結核分枝桿菌脫氧核糖核酸(DNA)旋轉酶(拓撲異構酶II)，抑制結核分枝桿菌DNA旋轉酶A亞單位的活性，阻止DNA的復制、轉錄而殺菌。左氧氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星對細胞內、外結核分枝桿菌有不同程度的殺菌活性。莫西沙星的抗結核活性(最低抑菌濃度為0.25μg/mL)與加替沙星的相似，二者均優(yōu)于左氧氟沙星(最低抑菌濃度為0.5 pg/mL)和氧氟沙星(最低抑菌濃度為1.0μg/mL)，左氧氟沙星優(yōu)于氧氟沙星[1]。氟喹諾酮類藥品與其他抗結核藥無交叉耐藥性。口服后吸收良好，能迅速分布全身組織、器官和體液，并可滲入吞噬細胞和深層組織。口服氟喹諾酮類藥品l～2 h可達高峰血濃度，殺菌活性可持續(xù)24 h[2]。其半衰期左氧氟沙星12h，氧氟沙星7 h。氟喹諾酮類藥品經肝臟代謝，部分藥品可形成肝腸循環(huán)經腸排出，部分由腎排出。選取2011年12月~2013年1月我院收治的96例MDR - TB患者，進行治療，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2011年12月~2013年1月我院收治的96例MDR - TB患者，隨機分成兩組，其中觀察組48例中男30例，女18例，年齡20~68歲，平均年齡（42.6±5.2）歲。對照組48例中男28例，女20例，年齡22~67歲，平均年齡（43.2±4.9）歲。兩組在年齡、性別、痰菌、病灶范圍等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 觀察組48例采用莫西沙星＋吡嗪酰胺＋丙硫異煙胺＋卡那霉素＋對氨基水楊酸)化療方案，藥物劑量及用法：莫西沙星口服0. 4g，1次/d，為吡嗪酰胺口服0.75g，1次/d，丙硫異煙胺口服0. 5g，1次/d，卡那霉素0.5g肌注1次/d，氨基水楊酸口服8g，1次/d。對照組采用傳統(tǒng)的抗結核的藥物。

1.3觀察指標治療前鏡檢痰徐片抗酸染色及痰結核菌培養(yǎng)1次(陽性者加藥敏試驗)同時檢查胸片、肝腎功能、血尿酸、血尿常規(guī)及血糖；治療期間每月鏡檢痰涂片抗酸染色及痰結核菌培養(yǎng)1次。每7個月及療程結束，攝胸片，有空洞者加斷層必要時行胸部CT檢查。每月行肝腎功能、血尿酸、血尿常規(guī)及血糖檢查必要時增加檢查次數；隨時觀察臨床癥狀及體征詳細記錄藥物不良反應。

1.4統(tǒng)計學處理 采用數理統(tǒng)計軟件SPSS19.0對收集的數據進行整理與統(tǒng)計學分析，并進行χ2檢驗，P<0.05顯著差異具有統(tǒng)計意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組顯效39例，有效7例，總有效率為95.83%，與對照組比較差異有顯著性(P<0.01)，見表1。

注：與對照組相比，P<0.05

2.2兩組患者痰菌陰轉情況比較 觀察組患者3個月、12個月、24個月痰菌陰轉率分別為56.25%，72.92%、87.50，均高于對照組，兩組差異顯著有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

注：與對照組相比，P<0.05

2.3不良反應兩組均為胃腸道癥狀及輕度肝功能損害，觀察組不良反應發(fā)生率為14.58% (7/48)；對照組為16.67%(8/48)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

氟喹諾酮類(FQs)是第三、四代喹諾酮類抗菌藥物，該類藥物中含有氟原子，對組織穿透力增強，口服后生物利用度增高，在體內分布廣泛，不良反應較少，有明顯的抗分枝桿菌活性，且與其他抗結核藥物之間沒有交叉耐藥，已作為抗結核新藥在臨床應用，尤其適用于耐多藥結核病的聯合用藥[3]。目前明確有抗結核作用的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星(OFLX)、環(huán)丙沙星(CPLX)、左氧氟沙星(LVFx)、司氟沙星(SPFX)等。該類藥物抗結核菌機制獨特，主要作用靶位是菌體內DNA旋轉酶，使DNA解旋及復制受阻，導致結核菌細胞死亡。還有研究表明，氟喹諾酮一DNA解旋酶能夠阻斷細菌RNA多聚酶，使其轉錄過程提前結束。

氟喹諾酮類藥物口服后吸收迅速，氟喹諾酮類藥物穩(wěn)態(tài)濃度與單劑給藥后獲得濃度相近，并且在多次給藥后血清或各種體內組織液中無臨床上明顯的蓄積作用，而利于結核病的長期治療。食物對氟喹諾酮藥物的吸收幾乎無影響，僅引起達峰時間稍延遲，所以可以飯后服用。氟喹諾酮類藥物由于蛋白結合程度低，所以向體液和組織中滲透作用大，體內分布廣泛，且具有深部組織結合及細胞內滲透作用，能集中在人肺泡巨噬細胞和多形核白細胞中達高濃度，殺滅在巨噬細胞內生存和繁殖的結核分枝桿菌，發(fā)揮其細胞內殺菌作用[4]。氧氟沙星還能與吡嗪酰胺在巨噬細胞內產生協同作用，氟喹諾酮在感染部位的組織濃度血藥比值較正常組織高。

氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和司氟沙星很少被代謝，且?guī)缀跻栽驮谀蛑邢h(huán)丙沙星部分通過肝臟代謝，部分通過腎臟清除，莫西沙星同時通過肝臟和尿液排除。主要用于耐藥肺結核病的密切接觸者。由于MDR-TB的流行，美國疾病控制預防中心已對傳統(tǒng)的應用異煙肼和利福平預防耐藥結核病進行了修訂，推薦密切接觸MDR-TB的人群服用吡嗪酰胺加一種氟喹諾酮，如氧氟沙星[5]。兩聯用藥6～12個月，用量300mg/d。因副作用大，也有推薦單氟喹諾酮或合用乙胺丁醇的。氧氟沙星是最先用于治療結核病的氟喹諾酮類藥物，在結核病的治療中已取得了確定的療效，有中等程度的抗結核作用[6]。目前許多國家和地區(qū)已將氧氟沙星常規(guī)用于耐多藥結核(MDR-TB)和復治肺結核患者的治療，用藥劑量300～800mg/d不等，長期用藥患者耐受性較好。使用氟喹諾酮藥物治療結核病時須主要以下原則：①雖然氟喹諾酮類藥物在治療時顯示較好的療效，但其對結核分枝桿菌的MIC仍高于異煙肼和利福平，因此無特殊情況，還是應首選一線抗結核藥物。②應根據藥敏結果合用其他兩種以上抗結核敏感藥。③臨床上對氟喹諾酮的治療反應是劑量依賴。

本組資料顯示，兩組行程完成后，觀察組總有效率為95.83%，與對照組（83.33%）比較差異有顯著性，觀察組患者3個月、12個月、24個月痰菌陰轉率分別為56.25%，72.92%、87.50，均高于對照組，兩組差異顯著有統(tǒng)計學意義。觀察組不良反應發(fā)生率為14.58%，對照組為16.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。結論：氟喹諾酮類藥物結合一、二線抗TB藥物治行耐多藥結核病(MDR -TB)臨床無交叉耐藥性，行效顯著且有較高安全性。

參考文獻：

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[2]呂玉林. 莫西沙星聯合抗癆藥物治療耐多藥肺結核療效觀察[J]. 藥物流行病學雜志，2014，02：77-79.

[3]王麗. 結核分枝桿菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥性研究進展[J]. 中國執(zhí)業(yè)藥師，2013，02：34-38.

[4]劉一典，桂徐蔚，景玲杰，等. 耐多藥結核分枝桿菌臨床分離株30株對氟喹諾酮類及二線注射類抗結核藥敏感性的分析[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，04：1565-1568.

[5]李學玲，陳曉紅，林忠惠，等. 莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效對比研究[J]. 北京醫(yī)學，2013，09：763+766.

[6] Ordway D，Viveiras M，Leandru C，et al.Clinical concentrations of thioridazine kill intracellular multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2012，08：120-121.

編輯/王海靜