聚乙二醇干擾素治療核苷(酸)類似物經(jīng)治慢乙肝患者研究進展

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵。我們國家目前慢性乙肝抗病毒主要有兩類藥物，即核苷（酸）類似物和干擾素。核苷(酸)類似物是重要的抗病毒藥物。如何避免患者長期服藥及其相關的風險已成為慢性乙肝治療領域的一個熱點話題。聚乙二醇干擾素（又稱為PEG干擾素），是通過最新科技在干擾素分子上安裝了一個無活性的PEG分子，這樣不僅使干擾素的分子量得到了增加，延緩了干擾素的吸收，而且PEG分子還可以保護干擾素與分解酶的直接接觸，降低其清除速度，不僅藥物濃度得以維持在一個平穩(wěn)水平，而且由于清除減慢，用藥的周期也得以大幅延長，血藥濃度維持在一個比較理想的水平，避免了普通干擾素用藥后的答復濃度波動，從而使治療的療效也得到大幅提高，主要表現(xiàn)在HBV-DNA陰轉率及HBeAg的陰轉率增加[1]。而且由于用藥間期可以從每周三次延長到1次/w，患者的用藥依從性也可以得到明顯改善。現(xiàn)就聚乙二醇干擾素治療核苷（酸）類似物經(jīng)治乙肝患者的最新研究進展作一綜述。

1 病毒學應答者的治療

病毒學應答是目前臨床上最常見的核苷(酸)類似物的治療結果。這類患者如果繼續(xù)用核苷(酸)類似物治療，大多需要長期甚至終身治療，以維持HBV DNA抑制，并且面臨耐藥風險持續(xù)增加的風險。同時，交叉耐藥多藥耐藥等使后續(xù)治療方案變得更為復雜和困難，并可能增加發(fā)生終末期肝病的風險[2]。

聚乙二醇干擾素α-2a停藥后隨訪1年的結果顯示：46％的HBeAg陽性患者獲得HBeAg清除或血清學轉換，23％獲得HBsAg清除；其中聚乙二醇干擾素α-2a治療前HBsAg定量<1000 IU/ml患者的HBsAg清除率則達到54％。提示核苷(酸)類似物治療越短時間實現(xiàn)HBeAg或HBsAg定量低水平者，接受干擾素治療療效越好。

因此，為避免核苷(酸)類似物停藥后出現(xiàn)HBV DNA反彈，這部分患者的治療方案以聯(lián)合治療為主。在聯(lián)合治療期間可根據(jù)患者HBV DNA水平以及HBsAg和HBeAg的應答情況決定療程及如何停藥。但應保證基本療程至少6個月，這是干擾素發(fā)揮降低肝癌發(fā)生率療效作用的基礎。對于聯(lián)合干擾素治療后6個月HBeAg和HBsAg定量下降不明顯的患者，可停用干擾素。在停用干擾素3～6個月，干擾素受體疲憊現(xiàn)象消失后，根據(jù)患者的情況考慮是否再次聯(lián)合干擾素治療。

2 血清學應答者的治療

核苷(酸)類似物治療獲得血清學應答是指患者經(jīng)長期核苷(酸)類似物治療后獲得病毒學應答，并獲得HBeAg清除或血清學轉換。這是核苷(酸)類似物治療應答較好的效果[3]。這類患者也是停藥機會最高、停藥期望也最高的人群。參照國內外指南，實現(xiàn)這一應答的患者可在鞏固治療后嘗試停藥。但遺憾的是，臨床觀察的體會是即使在HBeAg血清學轉換且經(jīng)鞏固治療后停用核苷(酸)類似物，復發(fā)率依然很高。

采用聚乙二醇干擾素α-2a治療這類患者的基本目標是，在他們已有的HBeAg清除或血清學轉換的基礎上，實現(xiàn)停藥后持久應答、安全停藥不復發(fā)，即停藥后持久的病毒學抑制、HBeAg血清學轉換及生化學應答[4]。若在治療中HBsAg定量持續(xù)明顯下降，則應考慮追求更高的目標--停藥后持久的HBsAg定量低水平或者HBsAg清除。

核苷(酸)類似物經(jīng)治患者的干擾素治療應該是以干擾素為基礎的治療，包括全程聯(lián)合、部分聯(lián)合及序貫治療[5]。這三種方案都是可取的，都是以免疫調控為主，可穩(wěn)固或加強核苷(酸)類似物療效，減少復發(fā)，并爭取更高的治療目標，在臨床上可根據(jù)患者的個體化情況選擇應用。

干擾素治療的療程須根據(jù)個體化方案進行調整，一般不短于6個月，并須在治療過程中根據(jù)治療目標、應答情況、不良反應和經(jīng)濟承受能力決定療程。若以持久的HBeAg血清學轉換為治療目標，療程至少6個月，并且應在HBeAg血清學轉換后鞏固6個月；若治療目標為HBsAg清除，則須在HBsAg清除且抗HBs轉陽性后再鞏固6個月。

3耐藥者的治療

HBV耐藥是指HBV在抗病毒治療中發(fā)生了適應性變化，表現(xiàn)為HBV 對藥物抑制作用的敏感度下或檢測到耐藥毒株。耐藥不僅可導致疾病進一步進展，并可增加發(fā)生肝功能失代償和肝細胞癌( HCC) 的風險; 還會加大后續(xù)治療的難度。核苷類似物長期應用，均存在耐藥的危險。免疫調節(jié)療法包括 H B V 免疫適應性轉移、 聚乙二醇干擾素以及治療性疫苗療法等[6]。這類患者對聚乙二醇干擾素治療的需求也很大。根據(jù)目前的研究結果，聚乙二醇干擾素治療核苷(酸)類似物耐藥患者可取得較好療效。核苷酸類似物治療后發(fā)生耐藥或長期不發(fā)生HBeAg清除的患者建議加用聚乙二醇干擾素。聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎Ⅲ期臨床研究結果顯示，聯(lián)合治療可降低拉米夫定耐藥發(fā)生率。因此，可考慮使用聚乙二醇干擾素α-2a治療這類患者。治療方案以聯(lián)合治療為主。

4 停藥復發(fā)者的治療

復發(fā)是指接受抗病毒治療的CHB 患者停藥后，在隨訪過程中，連續(xù)2 次測試血清中HBeAg 和/或HBV DNA 再現(xiàn); 治療結束時達到應答，但停藥后HBV DNA 重新升高或陽轉，ALT 或AST 在停藥后再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。停藥復發(fā)是困擾核苷(酸)類似物治療者的主要問題之一。

目前有較多的臨床研究證實，核苷(酸)類似物停藥復發(fā)者接受聚乙二醇干擾素α-2a治療的療效與初治患者相同，可實現(xiàn)停藥后持久應答。國內學者研究證實此時給予聚乙二醇干擾素α-2a治療，更加強化了機體對HBV的清除作用，最終獲得免疫控制[7]。有學者研究結果顯示[8]，在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，核苷(酸)類似物經(jīng)治復發(fā)患者接受聚乙二醇干擾素α-2a治療48w，停藥后24w HBeAg血清學轉換率為30％，HBsAg清除率為9％，均與Ⅲ期臨床研究結果相似(32％，3％)。

復發(fā)患者已經(jīng)歷了治療失敗，如有條件，再治療時均應考慮新的治療策略，以免重蹈覆轍。復發(fā)患者治療方案以聯(lián)合治療為主，并根據(jù)患者復發(fā)時的基線水平選擇不同的聯(lián)合治療方案。治療中須注意療程，臨床經(jīng)驗表明，在治療期間，患者越早出現(xiàn)病毒學應答，治療期間持續(xù)病毒學應答的時間越長，停藥后復發(fā)的幾率越小。

使用干擾素治療核苷(酸)類似物經(jīng)治復發(fā)患者須根據(jù)治療期間HBsAg應答情況調整治療方案，對HBsAg定量的評估時間宜長，應觀察至少6個月，甚至1年。在治療1年以后HBsAg定量下降不明顯時，才可判斷為干擾素治療應答不佳，否則均應鼓勵患者堅持治療[9]。

5結論

核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎患者難以實現(xiàn)持久免疫控制，且停藥后易復發(fā)，聚乙二醇干擾素α~2a是幫助實現(xiàn)持久免疫控制的優(yōu)選治療方案。對于核苷(酸)類似物經(jīng)治病毒學和血清學應答患者，聚乙二醇干擾素α~2a治療可鞏固已有的療效。治療方案以聯(lián)合，序貫治療為主。核苷(酸)類似物經(jīng)治患者接受聚乙二醇干擾素α~2a治療的目的在于實現(xiàn)停藥后持久應答，治療期間應根據(jù)應答調整治療方案與療程，對于應答較好、有望實現(xiàn)HBsAg清除的患者可適當延長治療，以期獲得更好的療效[10]。

參考文獻：

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編輯/許言