地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導化療骨髓增生異常綜合征轉化急性髓系白血病的療效觀察

摘要：目的 觀察地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導化療由骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓系白血病的療效和安全性。方法 7例新確診post MDS-AML患者接受地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導化療。結果 4例獲完全緩解，1例達到部分緩解，總有效率約為71.42％（5/7）。4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，重度骨髓抑制發(fā)生率為57.14％（4/7）。5例并發(fā)感染，感染率71.42％（5/7），其中１例治療無效死亡，化療相關死亡率14.28％（1/7）。不良反應可見發(fā)熱及胃腸道反應等。結論 地西他濱聯(lián)合CHG的誘導方案對骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓系白血病有效，且有效率高，嚴重骨髓抑制是常見并發(fā)癥，不良反應可以耐受。

關鍵詞：地西他濱；CHG；骨髓增生異常綜合征轉化急性髓系白血病

Curative Effect of Induction Chemotherapy for Patients with MDS-transformed Acute Myeloid Leukemia with Decitabine Combined with CHG Regimen

YI Xue，YU Dan，ZHANG Ting，ZOU Liang

(Wuhan Integrated Tcm and Western Medicine Hospital，Wuhan 430022，Hubei，China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the induction chemotherapy effect and safety of decitabine combined with CHG regime for MDS-transformed acute myeloid leukemia (post MDS-AML)．Methods7 patients with post MDS-AML were treated with decitabine combined with CHG regimen．Results4 patients achieved complete remission，１patient achieved partial remission，total effetive rate was 71.42%．4 patients achieved Ⅳ bone marrow depression and the incidence rate of grade Ⅳbone marrow depression was 57.14%(4/7).5 patients achieved infection，incidence rate of infection was 71.42％(5/7)，one of the two infected patients died，which the mortality rate of the treatment 14.28％(1/7)．Fever and sickness andwas observed as adverse effect of the regimen.Conclusion The induction chemotherapy of decitabine combined with CHG regime for MDS-transformed acute myeloid leukemia (post MDS-AML) works effectively．The incidence of IV grade bone marrow depression happened offen，and adverse effect were light．

Key words：Decitabine；CHG；MDS-transformed acute myeloid leukemia

MIC協(xié)作組的數(shù)據(jù)表明，MDS最終轉化為AL的發(fā)生率約為21～30%，尤其是中高危組MDS。轉化的AL預后較差，主要向髓系方向進展，其中M2、M4和M5常見，ALL可見。與原發(fā)性AL相比，繼發(fā)性髓系白血病（post MDS-AML或post MDS-AML或MDS/AML）大多為低增生性，骨髓儲備能力差，治療效果差，緩解率低[1]。誘導化療post MDS-AML一直首選聯(lián)合化療[2，3]，多種聯(lián)合方案正在臨床研究中，一線推薦方案尚無定論。目前，聯(lián)合化療治療post MDS-AML的CR率只有26.1%，遠低于原發(fā)AML，治療相關并發(fā)癥和死亡率均較高，此為臨床治療的難點。我科應用地西他濱聯(lián)合CHG方案誘導化療7例post MDS-AML患者，現(xiàn)將結果總結分析如下。

１資料與方法

1.1一般資料2010年1月~2013年10月我科收治7例新確診post MDS-AML患者（MICM明確診斷）。按FAB分型標準，其中M25例，M41例，M51例。所有患者體能狀態(tài)（ECOG）評分≤2分，無嚴重夾雜病。見表1。

1.2方法地西他濱20mg·ｍ－２·d-1，連續(xù)５ｄ；聯(lián)合CHG 方案：高三尖杉酯堿（HHT）1mg/（m2·d），第1～14d；阿糖胞苷（Ara-C）10mg/（m2·d），第 1~14d，q12h；重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）200μg/（m2·d），第 0d開始直至粒細胞恢復。期間每周復查血象 ， 視白細胞計數(shù)調整粒細胞集落刺激因子用法。28d1療程，每個療程之后評價療效。

1.3療效評價完全緩解（CR）定義：外周血中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，骨髓中原始細胞≤5%。部分緩解（PR）定義：外周血標準與CR相同，骨髓中原始細胞為5%~20%。未緩解定義：骨髓中原始細胞≥20%。

1.4不良反應根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準來判定不良反應。

2結果

2.1臨床療效7例患者中，完全緩解（CR）４例，2例１療程即CR，另外2例２療程達CR。部分緩解（PR）１例。對化療有反應者共5例，總有效率71.42％（5/7）。除外一例CR后行異基因造血干細胞移植術，其他4例有效患者平均無疾病進展生存時間為6個月。NR２例。

2.2并發(fā)癥及不良反應

2.2.1骨髓抑制4例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其他3例Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制。多療程化療患者，骨髓抑制多出現(xiàn)在第２、３療程。白細胞下降中位時間在用藥第3(1~5)d，中位持續(xù)時間為11.5（0~23）d。血小板下降中位時間在停藥第7(1~13)d，中位持續(xù)時間為14(0~28)ｄ。見表2。

2.2.2感染 5例患者發(fā)生化療相關感染。１例為肺部感染并發(fā)心功能不全，抗感染無好轉。4例為肺部感染抗感染后好轉。總感染率為71.42％（5/7），化療相關死亡率為14.28％（1/7）。見表２。

2.2.3不良反應 1例患者在給予化療的第3d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫不超過38.5°，給予物理降溫后降至正常范圍。1例出現(xiàn)噁心，間歇性中上腹痛，給予抑酸藥物后好轉。見表２。

３討論

Mahmud[4]發(fā)現(xiàn)post MDS-AML患者比原發(fā)性AML患者有更廣范圍的DNA異常甲基化（P<0.0005），涉及數(shù)千個基因，Jiang[5]等用DNA甲基化微陣列對比了低危MDS和RAEB/AML患者CpG位點的甲基化情況，發(fā)現(xiàn)RAEB /AML患者異常甲基化CpG位點的平均數(shù)目明顯高于低危MDS組，研究者分別采用中期細胞染色體核型分析技術和DNA甲基化微陣列技術檢測了112例患者。結果該研究者認為：DNA異常甲基化和染色體核型異常的協(xié)同作用導致抑癌基因失活，進而發(fā)生克隆演變，MDS進展為AML。

post MDS-AML高發(fā)于老年人，老年患者往往不能耐受強烈的標準化療或造血干細胞移植治療。

多項臨床研究表明，地西他濱在復發(fā)難治的AML治療中占有一定地位，且隨著研究深入，含地西他濱的化療方案優(yōu)勢越來越突出。這與地西他濱的5位嘧啶環(huán)被修飾后具備了抑制DNA甲基化轉移酶的功能，可逆轉DNA的甲基化有關。因此，臨床上陸續(xù)開展了單用或聯(lián)合地西他濱治療中高危MDS和或轉化AML的研究。

王英娟[6]和施均[7]分別等報道常規(guī)方案如DA方案、HA方案、IA方案治療post MDS-AML只有22.22%~26.1%的CR率，治療相關性死亡率11.11%。地西他濱與其他藥物聯(lián)合，或許能提高緩解率。

HHT心臟毒副作用小，骨髓抑制輕，20世紀70年代以后在國內已被廣泛用于AML治療，尤其對M4，M5b亞型療效較好，主要是因為HHT對白血病細胞特異殺傷及誘導分化的作用[8，9]。國內學者比較了CHG和CAG方案在難治、復發(fā)性AML的療效，得出了療效相似，不良反應輕微的結論。

我院收治的7例post MDS-AML接受DAC聯(lián)合CHG案化療。7例患者中4例達CR，PR1例，NR2例，1例患者1療程后即達CR，而后于外院行異基因造血干細胞移植。

本臨床研究中發(fā)現(xiàn)DAC聯(lián)合CHG治療post MDS-AML療效確切，因為嚴重骨髓抑制合并感染是比較常見并發(fā)癥，給予恰當治療后多能好轉，不良反應輕微，是post MDS-AML患者可靠的選擇。但因本臨床研究樣本量小，DAC聯(lián)合CHG方案的最佳給藥模式、誘導緩解后強化鞏固治療等，還需進一步了解。

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編輯/哈濤