左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療外傷性癲癇的療效觀察

摘要：目的 探討丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療外傷性性癲癇的療效。方法 選取我科2011年3月~2013年8月住院及門診的外傷性癲癇60例，隨機分為治療組與對照組，治療組將原抗癲癇藥物改為丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦抗癲癇治療，對照組將原抗癲癇藥物改為丙戊酸鈉單藥治療，比較兩組患者癲癇控制情況。結果 治療后至少6個月隨訪，治療組癲癇發作改善率顯著高于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療外傷性癲癇療效顯著，可成為防治外傷性癲癇的選擇。

關鍵詞：外傷性癲癇；丙戊酸鈉；左乙拉西坦

外傷性癲癇（PTE）是指繼發于顱腦損傷（TBI）后的癲癇性發作，可發生在傷后的任何時間，可分為急性期發作（<外傷后24h）、早期發作（<外傷后1w）以及晚期發作（>外傷后1w）[1]。并非所有的腦外傷都并發癲癇，損傷位置各異，癲癇的類型不同。腦損傷愈重并發癲癇的機會愈大，并且開放性腦損傷較閉合性者多。嚴重顱腦外傷應預防性應用抗癲癇藥物（AED）治療，開始為靜脈途徑負荷量，應在傷后盡早用藥以減少傷后早期癇性發作（7d內）的風險[2]。但由于PTE發病機制的各異，臨床上對于PTE的防治仍較棘手。本研究應用左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）聯合丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）或丙戊酸鈉單藥治療60例外傷性癲癇患者，進行隨機對照試驗研究，將結果報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料入選患者為2011年3月~2013年8月我科住院及專科門診連續正規抗癲癇治療的PTE患者60例，其中男48例、女12例，年齡范圍10~57歲。經腦電圖檢查結合病史提示部分性發作28例， 其中復雜部分性發作20例，單純部分性發作8例；部分性發作繼發全面性發作32例。病史1~12年不等。

腦外傷類型：其中閉合性顱腦損傷49例，開放性顱腦外傷11例。重型顱腦外傷（外傷后GCS評分＜8分）24例。其中19例接受腦外科手術。全60例均在外傷后出現癲癇發作至少2次（外傷前均無癲癇發作）。就診我院前除6例從未服AED治療外，均口服各類AED控制癲癇，療效不佳。

入選標準：①確定為PTE（外傷后出現癲癇；影像學排除顱內可能導致癲癇的其他因素；腦電圖確認異常放電與外傷灶相關）；②就診時癲癇發作難以控制（每年有3次以上發作）。

排除標準：①有嚴重其他軀體疾患者；②有嚴重基礎疾病可能影響AED療效者；③不能嚴格配合服用AED及不良生活習慣難以改變可能影響結果判斷者。

1.2一般檢查調整藥物前常規查生命體征：如心率、血壓、呼吸，身高、體重、神經系統查體；常規行血電解質、血常規、肝、腎功能檢查；行正在口服的AED血藥濃度檢查；均行顱腦CT 或MRI 檢查；行常規或24h動態腦電圖檢查。

1.3方法 60例患者隨機分為治療組與對照組各30例。治療組在原有 AED 治療基礎上逐漸改為VPA聯合LEV治療，起始劑量：VPA（德巴金緩釋片）1000mg/d，分2次口服，間隔12h；LEV（開浦蘭）1000mg/d，分2次口服，間隔12h 。對照組在原有 AED 治療基礎上逐漸改為VPA單藥治療，起始劑量：VPA（德巴金緩釋片）1000mg/d，分2次口服，間隔12h。

患者服藥2w以上，達到有效穩態血藥濃度后，每月定期靜脈取血監測血藥濃度，并調整用藥劑量。每間隔2~4w隨訪1次，同時進行常規體檢，記錄患者癲癇日記，了解服藥期間發作次數及服藥不良反應。查VPA及LEV血藥濃度，復查腦電圖、血常規、肝、腎功能等。

1.4 觀察指標以改藥治療前6個月平均每個月發作次數為基礎發作頻率，與改藥治療后的每月平均發作頻率進行比較，發作減少50%為有效，發作減少75%為顯效，發作減少未超過50%或發作增加為效差或無效。

1.5統計學方法采用SPSS12.0統計軟件對兩組療效的比較進行秩和檢驗，各組間改藥治療前后發作頻率比較采用t檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2結果

2.1隨訪療效VPA聯合LEV治療組30例中顯效達19例（63.3%），有效8例（26.7%），療效差或無效3例（10%），總有效率達90%；VPA單藥治療組30例中顯效6例（20%），有效7例（23.3%），療效差或無效17例（56.7%），總有效率為43.3%。VPA聯合LEV治療6個月后，患者癲癇發作頻率改藥前明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。VPA單藥治療6個月后發作頻率與改藥前比較，發作頻率差異無統計學意義( P＞0.05)。兩組患者治療后PTE控制有效率比較，治療組有效率明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。應用VPA或VPA聯合LEV治療前后療效比較（見表1）

注: 與對照組比較* P ＜0.05

2.2腦電圖改變選擇開始治療時及治療后6個月復查動態腦電圖或視頻腦電圖作為對照。治療起始時治療組（VPA聯合LEV）30例中27例表現為發作間期異常腦電圖（散在較多癲癇樣放電）；治療6個月后10例患者腦電圖改善為基本正常，明顯好轉13例（發作間期散在癲癇樣放電減少）。治療起始時對照組（VPA單藥治療）30例中表現為異常腦電圖29例，VPA單藥治療6個月后6例患者腦電圖基本正常， 明顯好轉8例。

2.3不良反應全60例患者服藥后監測藥物濃度均在有效治療濃度范圍內。兩組患者均有個別出現納差、惡心、嘔吐、頭暈、輕度頭痛等，可耐受，予對癥處理后均能緩解，未見嚴重皮疹、血液系統變化及肝、腎功能損害。

3討論

PTE約占繼發性癲癇的20%。PTE患者多為部分性發作，包括繼發全面性發作，兩種發作類型常同時存在 [3]。發生在幼童（年齡<5歲）的PTE可表現為內側顳葉癲癇，發育成熟后可發展為顳葉新皮層癲癇，其原因可能是發育中的大腦較容易損傷，多導致海馬硬化 [4]。

TBI導致PTE的危險因素包括：傷后意識喪失、腦挫裂傷出血、彌漫性軸索損傷、硬膜下血腫及顱骨凹陷骨折等[3]。晚期PTE的誘因可能包括：含鐵血黃素沉著癥、自由基損傷、腦積水、谷氨酸等興奮性氨基酸的累積等對腦組織的損傷[5]。

TBI后要求及時地處理早期PTE，防止的首要目的是防止腦組織進一步損傷。傳統常用于PTE治療的AEDs包括苯妥英，丙戊酸鈉，卡馬西平，苯巴比妥等。自由基清除劑和抗氧化劑亦對神經保護及預防PTE有效。TBI后早期發生PTE、開放性顱腦損傷、嚴重腦挫裂傷挫傷、顱內血腫手術的患者，應長期服用AEDs。

傳統的AEDs毒副作用時有報道，如：胃腸道不適、脫發、齒齦增生、痤瘡、肥胖、認知功能減退、過敏反應、剝脫性皮炎、粒細胞減少、免疫功能減退等。

丙戊酸鈉的抗癲癇機制與腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的濃度升高有關。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。體外、體內試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發放電，而對正常神經元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經傳遞，但研究顯示對培養的神經元GABA和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用。多項對人體和動物的對照研究證實了LEV對PTE的抗癲癇作用及神經保護作用，提出LEV是控制PTE的良好的輔助藥物之一。一些國外的多中心聯合研究發現LEV在治療PTE方面具有和傳統AED相類似的療效，但在抑制異常腦電圖發放方面具有更好的結果。VAP 500 mg 2次/d，不改變LEV吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。故兩者合用可以通過不同抗癲癇機制協同作用增強療效而避免增加藥物副反應。本研究分析發現聯合應用VPA與LEV治療PTE，能獲得比VAP單藥治療更好的療效，未見嚴重不良反應發生，由此推測以上兩種AED合用能獲得更理想的PTE防治結果，為難治性PTE提供了一種新的治療途徑。

參考文獻:

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[5]Angeleri F，Majkowski J，Cacchio G，et al.Posttraumatic epilepsy risk factors:one-year prospective study after head injury[J].Epilepsia，1999，40(9):1222-1230.編輯/王海靜