原發性膽汁性肝硬化發病機制研究進展

摘要：原發性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性疾病，是以膽汁淤積為主要特征的一種慢性進行性肝臟疾患，其病理特征是自發性的肝內小膽管破壞和膽汁淤積及肝纖維化。目前認為其發病與基因、免疫、環境等[1]因素有關。近年來原發性膽汁性肝硬化的發病率有所增加，可能與對本病認識的逐步提高以及抗線粒體抗體及其亞型檢測的臨床應用有關，而不是疾病發病率上升所致。本文就PBC發病機制的研究進展作一簡要綜述，對臨床正確診斷PBC有一定的指導意義。

關鍵詞：原發性膽汁性肝硬化；自身抗體；免疫

原發性膽汁性肝硬化(Primarybiliary cirrhosis，PBC)是一種免疫介導的、肝內小膽管進行性增生、非化膿性炎癥為特點的慢性肝內膽汁淤積性疾病 [2]，最終進展至肝硬化和肝功能衰竭。PBC至今病因不明， 由于它以選擇性肝內膽管上皮細胞破壞和肉芽腫形成為特點， 常常合并其他器官特異性自身免疫性疾病， 如硬皮病、干燥綜合征、類風濕關節炎(RA)、混合性結締組織病和系統性紅斑狼瘡等。所有患者均有特異性自身抗體和自身反應性T細胞反應， 因此被認為是一種器官特異性的自身免疫性疾病[3]。本病主要發生于50~60歲的女性，有個別報道發生于青年女性甚至于兒童[4]。經常使用指甲油或發染料可能與發病風險有關[5]。目前認為感染、細胞病變均可能是PBC的發病機 制[6]。其主要致病因素必須考慮3個重要的因素：宿主易感性、環境暴露因素以及免疫缺陷 PDC-E2（丙酮酸脫氫酶）的耐受性。

1宿主因素

1%~6％的原發性膽汁性肝硬化患者，至少有一個家庭成員同樣患病，同卵雙胞胎的符合率高達63％，顯示對疾病的易感性有遺傳效應，是最強的自身免疫性疾病之一。許多候選基因被查出與原發性膽汁性肝硬化易感性相關[7]。一個在美國進行的全基因組關聯的研究結果顯示原發性膽汁性肝硬化和HLA-DQB1、IL12A、IL12RB2基因多態性相關[8]。

2環境暴露

傳染病和化學污染會誘發原發性膽汁性肝硬化發病，如革蘭氏陰性菌、大腸桿菌、幽門桿菌、支原體感染的生物體和人類β逆轉錄病毒[9-10]。其他誘發本病的環境因素為化學品，化學物質誘發AMA的作用表現在對特定有機硫辛酸的結構類似的化合物的血清反應[11]，這些化合物可在豚鼠和小鼠膽汁性肝硬化模型中被證實可誘發AMAs和肝臟病變[12-13]。

3自身抗體

3.1抗線粒體抗體(AMA) AMA可分為M1～ M9共9個亞型，其中M2亞型為PBC特異性抗體， AMA-M2的靶抗原主要有以下3種：二氫硫辛酸胺轉移(BCOADC-E2)，二氫硫辛酸胺轉(PDC-E2)，二氫硫辛酸胺轉移酶(OGDC-E2)。M2抗體在穿細胞的過程中與胞內自身抗原結合，形成抗原抗體免疫復合物，同時引起胱天蛋白酶活化，導致膽管上皮細胞的凋亡，導致PBC的發生。高滴度血清AMA是PBC的敏感性指標，>95%的患者在血清中都能檢測到該抗體。M2抗體陽性是PBC最早出現的異常變化，它可能參與PBC的發病[14]。

3.2特異性抗核抗體(ANA) 對PBC患者ANA的研究發現[15]，在M2陰性的PBC患者中，抗sp100與抗gp210陽性有意義，在48％的AMA陰性的患者中可出現抗sp100，在20％的AMA陰性的患者中可出現抗gp210。

4細胞免疫

4.1細胞毒T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)基因 自身反應性T細胞介導的免疫反應在膽管上皮細胞受損的機制中起到重要的作用[16]。有研究證明[17]CTLA- 4基因與CD28為同源家族成員，共同參與調節T細胞激活。CTLA-4僅表達于激活的T細胞表面，與抗原提呈細胞表面B7分子結合，抑制激活的T細胞增殖和細胞因子產生，從而下調免疫反應。B7-CD28/CTLA-4信號途徑被阻斷，可能參與PBC的發生。這可能是PBC免疫致病機制之一。

4.2白細胞介素22(IL-22) IL-22由活化的T細胞合成，一般認為外周血中IL-22主要由Th1和Th17細胞合成[18]。有研究表明[19]，PBC患者中淋巴細胞嚴重失調，在膽管區出現TH1和TH17表型炎性細胞浸潤。王淇泓等[18]發現PBC患者IL-22表達增高， IL-22與黏膜或膽管上皮細胞上的IL-22受體結合，促進黏膜或膽管上皮細胞生成防御素等抗微生物多肽而參與炎癥反應，這可能是PBC發病機制之一。

4.3 NK細胞 唐映梅等[20]研究發現：在免疫反應的初期階段，NK細胞可影響抗原遞呈細胞的功能和T細胞的分化(向Th1、Th2的分化)，而PBC可能是Thl介導的遲發性超敏反應[21]。Th1主要產生IL-2，IFN-a，通過活化機體內T細胞，參與肝臟功能免疫損傷，在PBC患者活動期主要介導細胞免疫應答。肝臟NK細胞比外周血NK細胞具有更強的活性， PBC時雖外周血NK細胞數量低，但肝內NK細胞并未減少，提示NK細胞對PBC發生和發展具有影響。

4.4 CD4+、CD25+、調節性T淋巴細胞 PBC的主要臨床特征之一是95％患者體內存在著M2抗體，同時患者的膽管破壞伴隨著淋巴細胞浸潤， 肝組織活檢免疫組化顯示匯管區浸潤的淋巴細胞主要是活化的CD4+ T細胞，已證實在PBC患者的外周血和受累的膽管周圍都有抗原特異性的CD4+的自身反應性T細胞的存在[22]。張波等[23]報道，PBC患者外周血循環中T淋巴細胞中CD4+ CD25+ Tregs的數量明顯低于健康對照組，而CD4+、CD25+ Tregs細胞的一個重要功能是抑制自身反應性T細胞的增值，因此Tregs數量的降低可能是PBC的致病機制之一。

總之，PBC是一種由免疫介導肝內小膽管損傷及膽汁淤積性自身免疫性肝病， 雖然發病機理尚不完全清楚，隨著對PBC發病機制的不斷深入研究，人們對PBC的認識正不斷地提高。

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