CTGF與疾病纖維化的研究

結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF） 是一種富含半胱氨酸的多肽， 屬即刻早期基因CCN（CTGF、Cyr61、nov）家族成員之一。是目前發現的新的致纖維化因子，被視為轉化生長因子β1（TGF-β1）的下游效應遞質，具有促進成纖維細胞增殖及參與細胞外基質（ECM）產生、積聚等功能[1]。近年來研究發現，CTGF的異常高表達在肝、腎、心、肺等疾病纖維化的發生、發展過程中起關鍵作用，已成為多種疾病纖維化新的研究熱點。本文就這一領域的研究進展做一簡要綜述。

1 CTGF與肝纖維化

肝纖維化是由各種致病因素導致的肝內結締組織異常增生，肝內彌漫性細胞外基質（ECM）過度沉積的病理過程。轉化生長因子β1（TGF-β1）是目前已知的最重要的致肝纖維化的細胞因子之一[2]，CTGF作為其下游因子，介導了TGF-β的促ECM產生和積聚作用[3]。研究發現[4]：在肝纖維化大鼠模型中，CTGF mRNA的水平明顯高于正常對照組，且與肝纖維化進展程度相平行，證實了CTGF與肝纖維化的發生、發展密切相關。并有研究證實在人類正常肝組織中僅在匯管區梭狀細胞中可檢測到少量CTGF mRNA，而硬化的肝組織內CTGF mRNA與TGF-β1 mRNA表達較正常肝組織分別增加6.5倍和7.8倍，二者上升水平與病理上肝硬化進展程度呈平行關系[5]。而進一步研究發現，CTGF主要表達在肝臟纖維間隔中的成纖維細胞、MFBs及HSC內，而HSC是CTGF的主要來源細胞[6]，人及實驗性肝纖維化與HSC中CTGFmRNA上調相關，TGF-β通過不同的信號通路刺激CTGFmRNA的表達，促進Ⅰ型膠原mRNA表達及ECM積聚，CTGF表達上調可能是HSC激活的一個中心通道。所以根據CTGF在肝組織中的作用而采用針對性治療，降低CTGF的表達，特異性的阻斷TGF-β致纖維化的的負面效應，抑制HSC活化增殖轉化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，減少ECM產生及沉積可能將成為肝纖維化治療方面一個新的靶點[7]。特別是Hao等[8]采用CTGF siRNA重組慢病毒抑制CTGF在肝星狀細胞和CCl4誘導的肝纖維化大鼠的表達的研究，結果發現：阻斷CTGF可明顯的抑制HSC的活化和增殖，降低TIMPs、MMP2、MMP9、Ⅰ型膠原，動物實驗中可防止四氯化碳誘導大鼠肝纖維化。表明CTGF在肝纖維化發病中起關鍵作用，抑制CTGF可能是治療肝纖維化的有效方法。

2 CTGF與心肌纖維化

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是指心肌間質成纖維細胞增殖和膠原過度沉積，是多種心血管疾病共同的主要病理因素，最終導致心臟功能障礙和不可逆性心力衰竭。Chen等[12]研究發現，大鼠心肌梗死后2～16w左心室和室間隔中CTGF及TGF-βmRNA表達顯著上調，并與纖維連接蛋白、I型膠原和Ⅲ型膠原mRNA表達升高密切相關。且在確診為心肌缺血患者的心臟標本中CTGF表達顯著上調，認為CTGF介導了TGF-β信號通路，該基因在心臟的異常表達可以作為心肌纖維化的診斷指標。而Finckenberg等[13]的研究結果表明CTGF可以通過血壓和鈣依賴磷酸酶途徑調節AngⅡ誘導的心臟纖維化。Koitabashi等[14]認為：相比BNP，CTGF在心肌細胞中不成比例的增加在誘導心肌過度纖維化和舒張性心力衰竭的起關鍵作用，進一步研究發現，CTGF能夠促進心肌中成纖維細胞增殖，增強心肌成纖維細胞分化為肌成纖維細胞表型，促進細胞外基質（ ECM） 沉積，是導致心肌纖維化和心力衰竭的重要生長因子[15，16]，CTGF與心肌纖維化關系密切，故可作為診斷和治療干預心肌纖維化的重要指標[17]。

3 CTGF與腎纖維化

腎纖維化以細胞外基質在腎間質異常沉積、腎臟組織結構破壞及功能喪失為特征，是多種慢性腎臟疾病最終導致腎功能衰竭的主要病理改變和共同通路。目前認為，TGF-β是腎纖維化發生、發展中的關鍵因子 ，而CTGF作為TGF-β下游遞質日趨成為腎纖維化研究熱點。Ito [18]等采用原位雜交方法研究65例人各種腎臟疾病的腎穿刺活檢標本CTGF mRNA的表達，發現在重度系膜增生性病變的新月體性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化和糖尿病腎病等疾病中結締組織生長因子明顯上調，在慢性腎小管間質損傷位點CTGF mRNA表達量增加，并與損傷程度相關。表明CTGF可能是一種常見的參與腎纖維化的生長因子。在單側輸尿管結扎的大鼠實驗中發現，腎組織中CTGF表達明顯上調，尤其腎間質中CTGF的表達在間質纖維化進展中起重要作用，CTGF可能成為抗腎間質纖維化的潛在治療靶點[19]。Cheng等研究發現CTGF在小鼠和人移植腎纖維化中起關鍵作用，認為CTGF是移植腎纖維化潛在的生物標志物和治療目標。Adler等進一步觀察了CTGF的單克隆抗體FG-3019對糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治療效果，發現其對糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿均有不同程度的減輕。CTGF與腎纖維化疾病的嚴重程度和結果密切相關，可能具有診斷和預后價值。

4結論

CTGF作為一種重要的致纖維化因子，通過誘導成纖維細胞增殖，增加細胞外基質含量，是導致疾病纖維化的重要因素，特異性阻斷 CTGF的表達與合成已經成為預防和治療疾病纖維化新的治療靶點和研究方向。

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編輯/申磊