注射用氨曲南粉針劑的制備工藝及質量控制研究

摘要：氨曲南是一種對大多數需氧型革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性的藥物，現已廣泛應用于下呼吸道感染等疾病的臨床治療。本研究通過改進氨曲南制備方法制備出一種高質量的氨曲南組合物，所述方法原料易得，步驟簡單，可操作性強。通過對其無菌粉針劑的引濕性和穩定性等相關因素進行考察，表明該粉針劑穩定性和澄清度等指標均表現較好，水分含量低，可以作為注射用氨曲南粉針劑使用。

關鍵詞：氨曲南；粉針劑；制備工藝；質量控制

氨曲南是一種對大多數需氧型革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性的藥 物[1]，如埃希氏大腸桿菌、肺炎桿菌和奧可西托克菌、奇異變形桿菌、嗜血流感桿菌、銅綠假單胞菌和粘質沙雷菌的沙雷菌屬[2]。體外試驗表明，氨曲南對嗜水氣單胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌、多殺巴斯得菌、普通變形桿菌等也具有良好的抗菌作用，現已廣泛應用于下呼吸道感染等疾病的臨床治療[3]。氨曲南還能通過與敏感需氧革蘭陰性菌細胞膜上的青霉素結合蛋白3高度親合而抑制細胞壁的合成[4]。

本研究通過將氨曲南在現有技術的基礎上對其制備方法進行了改進[5]，使得所制備的氨曲南純度較高，同時制備了一種氨曲南組合物，可以作為注射用無菌粉針劑，而且所述的方法原料易得，步驟簡單，可操作性強。并對粉針劑的引濕性和穩定性等相關質量控制的因素進行了考察。

1儀器與試藥

高效液相色譜儀系統（Agilent 1260）；電子分析天平（XS105，METTLER TOLEDO公司）；酸度計（雷磁PHS-3C，上海精科）；卡氏水分滴定儀（870KF，Metrohm公司）；超聲波清洗器（KQ-700B，昆山市超聲儀器有限公司）；磷酸二氫鈉（分析純，國藥集團化學試劑有限公司） ；乙腈（色譜純，山東禹王集團） ， 純化水（山東羅欣藥業股份有限公司）。

2方法與結果

2.1處方組成 本品為氨曲南制成的無菌粉末；按氨曲南（C13H17N5O8S2）計算。規格：1.0 g/瓶；氨曲南：1000 g；精氨酸：800 g；制成1000瓶。

2.2注射用氨曲南粉針劑的制備 無菌氨曲南的制備在無菌條件下進行。將所得的氨曲南精品中加入適量的溶劑。將其進行冷凍，再加入的三乙胺，待氨曲南精品完全溶解后，加入活性炭進行處理，然后經0.22 μm濾膜進行抽濾，得到的濾液轉移至無菌反應釜中，用鹽酸調pH值1.5～2.5，冷卻，在適當的溫度下攪拌析晶，將晶體洗滌2次，在真空條件下干燥18～36 h，干燥溫度為30℃～35℃，即得到所述的無菌氨曲南。

在所述干燥條件下，不會造成對晶體及其成分的破壞，從而不會影響其氨曲南組合物作為粉針劑使用時的穩定性和澄清度，而且還能將無菌氨曲南中所含的水分降低至1%以下，從而滿足其質量標準的要求。在無菌車間內按處方量準確稱取無菌氨曲南和精氨酸，分裝、加塞、軋蓋，即得注射用氨曲南無菌粉針劑。

3質量控制

3.1性狀及pH值檢測 本品三批樣品均為白色結晶性粉末。取本品及對照品，分別加水配制成5.0 mg/mL的溶液，按2010年版第二部附錄Ⅵ H pH值測定法測得pH值，見表1，可知本品溶液的pH值在2.2～2.8。

3.2引濕性試驗 取本品適量，精密稱定，置相對濕度92.5%的密閉環境中吸濕已達飽和的扁型稱量瓶中，并于上述條件下放置，于不同時間取樣，測定供試品的引濕量（%），見表1。結果表明，氨曲南在相對濕度92.5%環境中放置48 h，引濕量<5%，外觀性狀變為粉紅色。

3.3穩定性影響因素考察 取新制備的注射用氨曲南粉針進行影響因素的考察。將樣品分別放置于室溫（25℃），高溫（40℃）、高溫（60℃）、相對濕度75%，相對濕度92.5%和光照4500Lx六種條件下。分別于第5 d、10 d取樣考察酸堿度、溶液的澄清度、水分、反式異構體、有關物質和含量6種指標的變化情況，并以0 d結果為對照，考察結果，見表3。

由結果可知，本品在室溫25℃條件下各項指標無明顯變化；在相對濕度75%、相對濕度92.5%和光照4500Lx的條件下放置5 d、10 d，除有關物質略有升高外，其余各項指標無明顯變化；在高溫40℃、60℃條件下，有關物質升高較快，故確定本品的貯藏條件為：密閉，在25℃以下保存。

4討論

本研究通過在現有技術的基礎上對無菌氨曲南的制備方法進行了改進，該方法原料易得，步驟簡單，使得所制備的藥用氨曲南的純度和收率均有所提高。同時制備出了一種高質量的注射用無菌氨曲南組合物，其穩定性和澄清度等指標均表現較好，水分含量低，可以作為注射用氨曲南粉針劑使用。

參考文獻：

[1]方麗華，孫建斌，徐洋.常見革蘭陰性桿菌對氨曲南的耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志，2007，17（4）： 450-451.

[2]Strandberg D A， Jorgensen J H， Drutz D J. Activities of aztreonam and new cephalosporins against infrequently isolated gram-negative bacilli[J].Antimicrobial agents and chemotherapy，1983，24（2）：282-286.

[3]尹成芳.氨曲南治療下呼吸道感染的臨床療效觀察[J].中國實用醫藥，2009，4（3）：167-168.

[4]張月莉，沙潁豪，龐仲華，等.氨曲南治療20例老年人下呼吸道細菌感染[J].中國抗感染化療雜志，2001，1（4）：222-224.

[5]張秋，邱宗蔭，蘭志銀，等.氨曲南的合成[J].中國新藥雜志，2008，17（5）：393-395.

編輯/張燕