口服靶向抗腫瘤藥物的不良反應的觀察及預防

摘要：分子靶向藥物在腫瘤化療中的作用日益重要，而其中的口服靶向藥物具備用藥方便的特點，在臨床上的應用越來越多。雖然此類藥物與傳統化療藥物相比，非特異性毒性及循環系統方面的毒性明顯減少，但是也帶來在傳統化療中未出現的不良反應。正確應對不良反應對提高治療的依從性，提升患者的生活質量起著至關重要的作用。

關鍵詞：口服靶向藥物；觀察；預防

1口服小分子靶向抗腫瘤藥物的簡介

已在我國上市的口服小分子靶向抗腫瘤藥物有吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、伊馬替尼[1]等，見表1。

2不良觀察

2.1皮膚不良反應

2.1.1皮疹、皮膚瘙癢 以表皮生長因子受體為靶點的抗腫瘤藥物，如吉非替尼、厄羅替尼等，皮疹的發生率在60%～80%，其中大部分為輕度的1～2級，嚴重的3～4級，皮疹只占5%～20%。皮疹主要分布于面部、頸部、耳后，也常見于肩部，上背部及前胸部，而下背部、臀部，以及腹部等位置則較為少見。皮疹發生時間，在一般情況下，為用藥后7 d內出現，在21～35 d達到最嚴重，停藥28 d后，皮疹基本會消失，但繼續用藥后，會再次出現[2]。該類皮疹的特征，為膿包性皮疹，無白色粉刺頭，或者黑色粉刺頭，于紅斑的基礎上，伴有皮膚瘙癢。與ECFR抑制劑相較，多靶點抗腫瘤藥物，索拉非尼與舒尼替尼，其較為多見的皮膚不良反應，雖然也時皮疹，但其發生率較低，通常約為28%。處理：出現的皮疹分4期：一級皮疹：一般無需處理，可采用一些措施預防。如穿寬松的棉質內衣，頭頸部外出盡量戴帽子，避免直接日曬。發生干反應的瘙癢癥，應避免刮、抓、摳，以免抓破皮膚，引起感染。心理護理：皮損致外觀不雅，患者有自卑感，精神壓力大。護士應根據患者的具體情況，進行心理護理，解除心理負擔，樹立信心，配合治療。而藥物性皮炎是藥物通過服藥后，在皮膚粘膜上引起的炎癥反應[3]。在用藥前應詢問患者有無藥物過敏史，避免使用已知過敏或結構相似的藥物。

2.1.2手足綜合癥 索拉非尼和舒尼替尼可引起手足綜合癥，發生率為33.8%和19%。傳統的化療藥物，比如氟尿嘧啶，多柔比星，以及卡培他濱所導致的手足綜合征，其臨床特征為疼痛，對稱性紅斑，及腳底、掌心紅腫，嚴重時間可暫停藥物[4]。應避免長時間站立、穿棉襪，墊軟鞋穿寬松鞋減輕足部壓力，可用蘆薈汁涂患處起滋潤作用。但是由多激酶抑制，所引起的手足綜合征，通常呈過度角質化的特征。并且此不良反應，為劑量依賴性的，提示具有與此類藥物直接毒性相關的可能。

2.1.3甲溝炎 EGFR抑制吉非替尼和厄羅替尼，均具有甲溝炎不良反應的發生，在臨床表現中，為甲外側肉芽組織形成，并且向甲內生長，并伴有紅斑，以及壓痛感，指甲外側隆起、開裂，甚至有化膿性肉芽腫形成[5]，對于此類不良反應而已，其治愈難度較大，僅有采用一些措施，以在一定程度上，起到預防的作用。一旦發生甲溝炎，應涂抹抗生素軟膏。

2.2消化系統不良反應 服靶向抗腫瘤藥物引起的腹瀉，不僅影響患者的生活質量，還會降低藥物的自身的療效。在厄羅替尼的三期臨床試驗BR.21中治療組有55%的患者發生腹瀉，而安慰劑組有19%，而使用吉非替尼的患者中，有40%～60%發生腹瀉，伊馬替尼、索拉非尼腹瀉發生率分別為45%和33%，舒尼替尼為20%[6]，一般在用藥1w內發生有首次腹瀉。EGFR抑制劑，索拉菲尼，以及伊馬替尼等，所引起的腹瀉，其為劑量依賴性的，可以通過減少藥物劑量的方法降低腹瀉的嚴重性和發生率。護理時要指導患者通過飲食調節，達到減輕癥狀的目的。嚴重時遵醫囑使用止瀉劑。如常用八面蒙脫石散，并補充水和電解質及營養物質，保持肛周的衛生等。

2.2.1口腔炎 索拉非尼、吉非替尼、厄羅非尼等藥物可引起相關癥狀[7]：做到每日飯前及睡前用軟牙刷刷牙，保持口腔衛生；忌食粗糙過硬，過熱及辛辣食物。少量多餐、軟食為主。常用過氧化氫與生理鹽水1∶1混合進行口腔清洗，一般輕度口腔潰瘍。可用洗必泰進行漱口；中度或重度口腔疼痛者，可局部用2%利多卡因和地塞米松混合生理鹽水、含漱；一旦出現雷菌感染可用制霉菌素10萬U/mL含漱，并聯用3%蘇打鹽水漱口[8]。

2.2.2肝臟損 伊馬替尼、索拉非尼、吉非替尼、厄羅替尼具體表現有膽紅素升高，轉氨酶升高，以及藥物性肝炎[9]等。用藥前及用藥期間都要定期進行肝功能監測，期間避免使用損害肝臟的藥物及食物。在采用分子靶向藥物治療的過程中，應防止合用可以導致肝損傷的藥物，以及食物，比如乙醇，以及對乙酰氨基酚。

2.3循環系統不良反應

2.3.1骨髓抑制 有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制及貧血，比如中性粒細胞減少，以及血小板減少，對于曾經接受過骨髓抑制治療者，包括放療以及化療，在應用此類藥物時，應謹慎，并對患者血象變化，進行密切的監測。在用藥期間，要定期做血常規，必要時應停藥，進行升白治療[10]。

2.3.2心臟損害 在接受索拉非尼治療的患者中，高血壓的發生率為17%，舒尼替尼的發生率15%。主要是影響血管形成數目，破壞內皮細胞功能及改變一氧化炭的代謝而引起，有血壓升高明顯>160/100 mmHg并伴隨癥狀的[11]，需進行降低治療并每日監測血壓，保證用藥安全。

2.3.3水電解質紊亂 有報道顯示伊馬替尼可引起水腫和水鈉潴留，發生率40%，一般程度輕微，可不處理，嚴重水腫時可使用利尿劑減輕癥狀或停藥。水腫主要表現為眼眶周圍水腫，雙下肢水腫。

2.3.4增加出血的機率 出血情況包括鼻出血、咳血、消化系統出血、陰道出血、腦出血等，在索拉非尼、舒尼替尼，西妥單抗的治療中出現過相關事件。其中鼻牙齦出血在治療中常有發生，一般較輕微，不需要對藥物用量進行調整，不影響治療[12]。

2.4其他不良反應 乏力是此類藥物常見的不良反應之一，發生率在10%以上，平時提醒患者注意休息，必要時遵醫囑給予營養支持。

3結論

目前對于大多數癌癥，需要從傳統的非特異性細胞毒作用的化學治療轉變為單獨使用分子靶向藥物或聯合化療的模式。與傳統化療藥物相較，分子靶向藥物具有不良反應較少且容易耐受的優點，但是大多數用藥期間還是會出現不同程度的不良反應。在用藥時向患者說明藥物可能出現的不良反應及預防措施，可以減輕治療時的不適，提高治療依從性，改善患者生活質量。隨著此類藥物廣泛使用，對此類藥物認識會逐漸加深并積累更多豐富的經驗。

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