不同劑量尿激酶治療急性腦梗死的對比研究

摘要：目的 利用不同劑量尿激酶對急性腦梗死進行治療，以探討藥物療效、藥物量效關系和合理有效的安全范圍。方法 采用單盲設計，將100例觀察對象隨機分為5組，每組20例。按照尿激酶高、中、低劑量和小劑量聯合用藥及對照組采用不同的處理。治療前、治療7d、14d后和出院時分別進行神經功能缺損評分（NIHSS）評分，出院后3個月進行歐洲腦卒中量表（ESS）評分和Barthel指數評定，并判定療效。結果 各組患者神經功能缺損評分比較組間治療前差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 尿激酶治療急性腦梗死時劑量100～150萬U時療效顯著，而小劑量尿激酶20萬U聯合低分子肝素鈣和奧扎格雷鈉療效與高劑量無明顯差異，臨床上可根據病情酌情使用大劑量尿激酶或小劑量聯合用藥。

關鍵詞：尿激酶；劑量；急性腦梗死；聯合用藥

急性腦梗死發病率高、病死率高、致殘率高和復發率高，給人民造成了嚴重的醫療經濟負擔，成為影響人群健康的重要公共衛生問題。溶栓治療是目前針對超早期腦梗死比較有效的方法。尿激酶是最常用的的溶栓藥物，但對其合理劑量爭議頗大。對此，我院自2010年1月～2011年3月對100例患者進行了不同劑量尿激酶溶栓治療，現就其療效、安全性等結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選觀察對象為我院2010年1月～2011年3月神經內科住院治療患者，符合2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組診斷標準[1]，并且滿足①經顱腦CT或MRI排除顱內出血；②發病6h之內的首發病例；③美國國立衛生研究所腦卒中評分NHSS>3分者；④血壓低于 180/120 mmHg（1mm Hg=0.133 kPa）；⑤無意識障礙；⑥心肝腎功能正常；⑦無出血病史；⑧本人和家屬知情同意并自愿參加；排除①心源性腦栓塞者；②短暫性腦缺血者；③有凝血功能障礙者或應用抗凝、抗血小板藥物者；④有出血性疾病或出血傾向者；⑤可逆性缺血性神經功能缺損者；⑥近期施行過大手術者或創面未愈合者；⑦妊娠期或哺乳期患者；⑧年齡75歲以上者；⑨尿激酶過敏或有禁忌癥者；⑩拒絕參加實驗者。

1.2 研究分組 本次研究采用單盲設計，由責任大夫向接診患者說明本次研究的性質、可能獲得的收益、存在的風險，由研究對象自行決定是否參與實驗并簽署知情同意書。對參加實驗的人員按照入院順序，以隨機數字表所提供的隨機數列，隨機分為5組。每組20例；A組（尿激酶低劑量組）、B組（尿激酶中劑量組）、C組（尿激酶高劑量組）、D組（對照組）和E組（小劑量聯合用藥組）。研究對象本身只知道自己接受A處理或B 處理，并不知曉真正的治療方案。5組患者在年齡、性別、病程等各方面差異無統計學意義（P>0.05），資料均衡，具有良好的可比性。

1.3方法 各組患者入院后，均行常規檢測血糖、血壓、肝功、血小板計數及凝血功能檢測。并對治療前后不良反應進行記錄。對照組給予內科綜合治理，維持水、電解質平衡和有效灌注，低分子右旋糖酐加胞二磷膽堿靜脈滴注，連用14d，并根據病情酌情應用220%甘露醇；尿激酶低劑量組在常規治療基礎上，先給予20%甘露醇250ml靜滴，后給予75萬U尿激酶（批號：20100308，廣東天普生物制藥有限公司）加入100ml生理鹽水中靜滴，35min內滴完；中劑量組100萬U，高劑量組150萬U，其他處理同低劑量組；聯合用藥組采用尿激酶20萬U靜滴+低分子肝素鈣0.4ml皮下注射+奧扎格雷鈉注射液250ml緩慢靜滴。所有患者均不得應用尼莫地平、尼莫通、降纖酶、復方丹參、腦活素、東菱克栓酶等藥物。

1.4 觀察指標 ①神經功能缺損檢查，治療前和治療7d、14d后和出院時對患者進行，以美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）評分；②出院后3個月進行歐洲腦卒中量表（ESS）評分和Barthel指數評定，并判定療效 [2]。療效共分4個等級，痊愈：患者可正常生活和工作，ESS積分96分以上，Barthel指數100分；顯效：患者能夠生活自理，ESS積分85～95分，Barthel指數90～99分；有效：患者經治療病情明顯減輕，ESS積分60～84分，Barthel指數80～89分；無效：經治療患者病情無明顯改善，ESS積分60分以下，Barthel指數80分以下。以（痊愈+顯效+有效）/總例數計算有效率。

1.5 安全性檢查 實驗對象在治療前后分別檢測血、尿常規及心肝腎功能，并注意不良反應。

1.6 統計學分析 將所獲數據由兩名分析人員分別獨立錄入至EXCEL中，核對雙方數據是否有差異，然后將數據導入SPSS19.0軟件中。NIHSS、ESS、BPC、A和ADL用x±s進行描述，兩組數據各時間點的比較采用單因素方差分析，各時間點組間效應及時間分析采用重復測量數據的方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者神經功能缺損評分比較 各組間治療前差異無統計學意義（P>0.05），治療7d后，NIHSS出現差異，高劑量組、中劑量組和聯合用藥組低于低劑量組和對照組（P<0.05）；治療14d后，高劑量組和聯合用藥組低于中劑量組、低劑量組和對照組（P<0.05）；出院時高劑量組和聯合用藥組低于中劑量組、低劑量組和對照組（P<0.05）；重復數據的時間效應分析球形檢驗滿足球形對稱（Mauchly，s W=17.597，P=0.248），各組間NIHSS評分差異有統計學意義（Greenhouse-Geisser F=212.358， P=0.000），時間-組別無交互作用（Greenhouse-Geisser F=2.563，P=0.342）。見表1。

2.2 各組間療效比較 出院后3個月各組有效率差異有統計學意義（Ridit z=15.641，P=0.000）；聯合用藥組有效率最高，達95.0%，高劑量組有效率90.0%，中劑量組85.0%，高于低劑量組50.0%和對照組70.0%。

2.3 不良反應 中劑量組和對照組各出現1例癥狀性和非癥狀性出血， 高劑量組2例癥狀性和非癥狀性出血，6例皮膚黏膜出血或瘀斑，1例死亡，其他組均無患者死亡。

3 討論

尿激酶為急性腦梗死靜脈溶栓治療的有效藥物，近年來越來越受到人們的重視。國內外研究證明[3，4]，它能夠激活血栓內的纖維蛋白原，使栓子溶解，在梗死早期給予尿激酶溶栓治療可以大大提高急性腦梗死搶救成功率，減少病殘[5]。動物實驗表明，尿激酶能使閉塞的血管及時開通，減少梗死灶面積，增加半暗帶細胞存活率[6]。但因其治療時間緊張、超過12h后療效降低、劑量掌握不夠嚴格、易合并出血等并發癥，使其應用受到限制[7]。

本研究顯示，尿激酶用量100萬U以上時療效顯著，用量達150萬U時療效更優。但高劑量組不良反應和副作用出現的幾率高于其他組。中、低劑量組出血發生率明顯低于高劑量組，但由于樣本含量略小，出血例數和死于出血例數太少，尚需進一步觀察。值得注意的是，尿激酶小劑量與低分子肝素和奧扎格雷鈉組，無論在短期神經缺損評分還是長期療效上，均與尿激酶高劑量組療效接近甚至超過。尿激酶溶栓，降解纖維蛋白；低分子肝素抗凝，可以減少梗死范圍，限制病情的進一步發展；奧扎格雷鈉能減少血栓烷的產生，增加血液中前列腺素的濃度 。三者結合從多方面發揮溶栓治療作用，能夠達到甚至超過高劑量尿激酶效果。

急性腦梗死治療不能一概而論，雖然尿激酶為目前溶栓治療最常用的藥物，但我們也應該考慮到腦卒中的多種病因，選擇不同抗血栓機制的藥物，采用聯合治療或\"雞尾酒療法\"，根據不同病因，不同臨床分型、不同發病機制以及不同發病時間等采用個體化治療，在減少副作用的基礎上保證療效，這也是本研究的意義和未來研究的方向。

參考文獻：

[1] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組 急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010 [J/CD].中國醫學前沿雜志（電子版），2010，2（4）：50-69.

[2] 郭茂或，寧觀林.拜阿司匹林聯合依達拉奉治療急性腦梗死的研究[J].臨床醫學工程.2012，19（5）：781-782

[3] 宋冉. 急性腦梗死患者尿激酶治療后血漿D-二聚體水平的變化及臨床意義 [J]. 山東醫藥，2013，53（5）：81-83.編輯/許言