阿爾茨海默病β—淀粉樣蛋白成像應用

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿，以進行性認知功能障礙、記憶損害、智能下降、語言模糊和行為怪異等為特征的中樞神經系統退行性疾病。>65歲的老年人口中AD的發病率為5%～10%，而>80歲的老年人口中其發病率高達50%。據國際老年癡呆協會統計目前全世界有2400多萬人正在遭受AD的折磨，并且以每7 s新增1例患者的速度遞增。預計我國在2015年老年人口將超過2億，到21世紀40年代后期可能突破4億。2011年，美國國立老齡研究所和阿爾茨海默病協會根據疾病進程將AD分為臨床前AD、AD所致MCI及AD癡呆，并分別發布了3個階段的診斷指南，重點關注了AD的早期診斷和治療，引入了對Aβ檢查具有特異性的神經影像學檢查，因此Aβ PET成像為早期診斷AD提供了直觀的依據[1]。故本文將對Aβ PET成像在AD目前研究中的應用做簡要介紹。

1淀粉樣蛋白PET成像用于AD的病理診斷基礎

AD的特征性病理學改變為大腦皮層神經元細胞外Aβ的沉積和細胞內的纖維原纏結（Neurofibrillary Tangles，NFT）形成。但是這兩種特征性的病理改變不僅僅是出現在AD的患者，在未出現認知障礙的老年人也發現上述病理結構的存在。對于有明顯的Aβ或NFT沉積的老年人，更容易進展為出現臨床癥狀的AD[2]。另有一種假說闡明，Aβ的沉積在最初迅速達高峰，之后一直處于穩定狀態，直到出現認知障礙時才開始再次大量出現[3]。同樣，Christopher等認為Aβ在大腦中的沉積與體內Aβ的超載有關，這個過程會持續到出現認知功能障礙為止，并且會一直持續到AD階段，只是在疾病的最后階段變緩慢了[4]。正因為Aβ的沉積可以發生在AD臨床癥狀出現之前的幾十年，并且Aβ PET成像能夠在活體動態監測這一過程，這就為從病理學角度早期發現和診斷該病提供了可能性。

2使用淀粉蛋白PET成像的標準

AβPET成像是一種新型的診斷測試，各種臨床試驗已清楚地證明，PET能夠評估活體大腦中內的Aβ沉積的分布范圍和數量，對于早期診斷AD將非常重要。阿爾茨海默病協會Aβ淀粉樣蛋白成像任務小組和社會核醫學分子成像發表指南認為，對于特定的群體適當使用AβPET檢查能提高診斷AD的確定性，并可能有效地評估MCI患者是否可能轉歸為AD，為是否提前采取臨床干預措施提供有力依據。對使用PET檢查需要取得的臨床資料及何時使用該檢查包括：①患者的年齡和出現癥狀的日期；②排除非輕度認知障礙或MCI所致癡呆；③持續或漸進認知下降；④標準的量表評估：簡易智能量表，蒙特利爾等認知功能評估；⑤已有的基礎疾病；⑥是否有精神藥物服用史及服用情況；⑦神經心理學測試結果；⑧大腦結構成像（MRI或CT）；⑨相關實驗室測試，包括全血細胞計數、生化指標、維生素B12和甲狀腺激素；⑩在標準的臨床評估和治療并發癥后認知障礙的原因仍不確定；○11對Aβ沉積患者經干預治療后的隨訪[5]。

3 Aβ PET的示蹤劑的發展

從1990年開始嘗試在活體內使用如：111In 或125I、金黃胺G、剛果紅等，但其均因不能有效地通過血腦屏障，在體內顯像效果差而失敗。加州大學洛杉磯分校的研究人員在2002年報告使用[18F]FDDNP第一次在活體內實現Aβ淀粉樣斑塊成像[6]。大約在同一時間，Mathis等在匹茲堡大學醫學中心報告了[11C]PiB-PET試驗，顯示了[11C]PiB對腦內Aβ的高親和力和高聚合力[7]。在過去的30多年來幾種11C 和18F標記神經受體分子成像便作為可能診斷AD的方法被廣泛研究[8]。2012年4月美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準18F-Florbetapir（Amyvid）用于PET淀粉樣蛋白成像。同年10月，歐洲藥品管理局委員會藥用產品也正式批準18F-Florbetapir的上市許可[9]。目前臨床上廣泛使用的示蹤劑為：11C -PiB、18F-Florbetapir等。常用PET示蹤劑，見表1。

3.1 11C-PiB 11C -PiB為一種硫磺素類似物，與AD患者腦內Aβ具有較高的親和力，能很好穿透血腦屏障（BBB），在腦內迅速代謝，而且不會侵入神經元細胞，其作為PET的示蹤劑能準確地顯示腦內Aβ沉積的數量和分布[8]。Okello等對MCI與AD的患者進行為期3年的PiB-PET研究提示PiB陽性的MCI患者比PiB陰性的患者更易更快地進展為AD14。Nicolas Villain等對正常老年人、MCI及AD的實驗對象生前使用PiB對Aβ顯像，死后行病理學實驗證明，所有PiB（-）Aβ沉積的速度較PiB（+）更慢[3]。PiB是自Aβ淀粉蛋白成像技術來研究得最多的示蹤劑，但是PiB代謝的時間短，其半衰期約為20 min，不易保存，故難以在臨床推廣。且11C-PiB標記的是腦組織中的Aβ，存在于其他非AD癡呆變性病中的Aβ同樣也可以被標記，表明PiB作為早期診斷和鑒別診斷的意義在于PiB陰性的受檢者基本不可能患AD。

3.2 18F-Florbetapir 18F-Florbetapir對大腦內的Aβ斑塊具有很好的親和力，Clark等在2009～2010年進行了一個前瞻性、多中心研究，對29例AD患者生前行Florbetapir-PET檢查，與死亡后病理免疫組化測定的Aβ量及神經病理學銀染色測定的炎性Aβ斑塊計數呈正相關[12]。所以18F-Florbetapir是一種極好的能反映AD患者腦內Aβ的PET顯像劑。隨后Choi等亦證實使用18F-Florbetapir為示蹤劑與Aβ結合的強度與經標準的病理檢測及免疫組化的檢測Aβ的密度相關[15]。同時18F-Florbetapir既是一種可用于AD腦中的Aβ顯像劑，也是一種可與腦內Aβ結合的免疫抑制劑治療藥物[8]。

4淀粉樣蛋白PET成像檢測AD的遺傳易感性

AD是一種多基因病，已有大量的研究表明APOE e4等位基因是60歲以后散發性AD患者的主要易感基因。Reiman等提出APOE e4基因攜帶者較正常對照組更容易出現腦代謝變化、腦皮質萎縮以及記憶衰退，此階段至少持續到該研究中e4基因攜帶者的平均年齡（64歲）為止，即使患者未出現臨床癥狀，也可能意味著該患者正處于AD的早期階段[16]，并采用APOEe4等位基因狀態來表現AD遺傳易感性，發現不同大腦皮質區域的PiB平均分布容積率隨著每個額外的e4等位基因而逐步增加，確認PiB可用來檢測和追蹤在臨床癥狀出現前AD的發展情況。Morris等使用PiB檢測APOEe4基因攜帶者的Aβ沉積，發現首先是腦脊液Aβ降低，其次是平均大腦皮質Aβ沉積增加，驗證了隨著年齡的增加腦內Aβ沉積是APOEe4表型的病理生理學行為[17]。現普遍認為早老素（PSEN1）基因突變是最常見的常染色體顯性家族性AD的發病原因。William等利用PiB-PET檢測PSEN1基因攜帶者臨床癥狀前期的淀粉樣蛋白沉積情況，結果發現淀粉樣蛋白非均勻沉積明顯增多，其在紋狀體及丘腦部位有顯著沉積[18]。提示對于與AD發病高風險基因患者的PiB-PET檢查，其腦內異常Aβ沉積陽性率將顯著提高。

5淀粉樣蛋白PET影像檢查可追蹤癡呆進展

Aβ沉積是導致阿爾茨海默病的基本疾病因素[19]，從以往的尸檢結果不能判斷Aβ斑塊密度與AD嚴重性的關系[20]。為研究認知功能與疾病進展關系，Christopher等對MCI患者分別使用[11C]PiB和18F-florbetaben PET影像放射性示蹤劑對β淀粉樣蛋白沉積進行2～3年的縱向追蹤。研究表明，基線時高Aβ負荷PiB-PET掃描陽性患者中有66%被診斷為阿爾茨海默病，而掃描陰性的MCI患者中僅有7%被診斷為阿爾茨海默病[21]。6年隨訪結果顯示，患者的β淀粉樣蛋白積聚速度大約為每年2%。18F-florbetaben結合增高的患者中有75%進展至阿爾茨海默病，而低水平結合患者中有19%進展至其他類型癡呆。對同一個體的磁共振成像（MRI）檢查提示，基線時有海馬萎縮的患者中53%進展至阿爾茨海默病。基線時同時有18F-florbetaben結合增高和海馬萎縮的患者中，80%在2年后進展至阿爾茨海默病[22]。

6作為早期與其他類型的癡呆的鑒別診斷手段

癡呆的早期的鑒別診斷是非常重要的。已經有大量的研究表明可以通過MRI和使用[18F]氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發射斷層掃描（18F- FDG-PET）診斷癡呆以及預測某些特定的患者是否會進展為癡呆。如應用18F- FDG-PET顯像發現AD患者的顳、頂葉皮質糖代謝降低[23]，但糖代謝的降低僅提示腦細胞的非特異性損傷。而使用Aβ PET顯像檢查能早期特異性顯示Aβ沉積，可用于區分AD、MCI、額顳葉癡呆（FTLD）、血管性癡呆（SvAD）、路易體癡呆等[24]。如Cindy等使用 [11C]PiB-PET，結果發現：PiB（-）SvAD者相較于PiB（+）AD者，在記憶功能方面表現較好，額葉功能較差。但是，由于切線值上有一些重疊，研究中所見的記憶/額葉功能的數據差異無法區分所有患者[25]。另外，18F-Florbetaben或18F-BAY94-9172已經在體外證明可與神經炎和彌漫性腦淀粉樣血管病的AB結合，但它并不能顯示神經纖維纏結、Pick小體、路易體、或膠質細胞質內含物[26]。[18F]Florbetaben-PET成像可用于鑒別診斷AD和FTLD或健康對照組[27]。

7淀粉蛋白PET成像可用于檢測抗Aβ藥物的臨床試驗

Aβ的沉積是緩慢而長期的，淀粉樣蛋白級聯假說是促發AD的核心因素，尸檢證實在正常老年期Aβ淀粉蛋白已開始在大腦的特定部位沉積，逐漸導致MCI并最終發展為AD[28]。AD的治療包括針對膽堿能不足、氧化應激、淀粉樣蛋白級聯、炎癥，尤其是Aβ疫苗的研發[29]。在AD藥物臨床試驗中淀粉樣蛋白PET可作為篩選研究對象的依據。Clifford等提示使用Aβ PET檢測到淀粉樣蛋白呈S型聚集，進行干預機會時間窗為15年之內[30]。目前多種作用于淀粉樣蛋白途徑的藥物還處在不同的臨床研發階段，藥物研制主要聚焦在抑制Aβ形成、促進解聚，但時至今日尚無靶向作用于Aβ的藥物成功上市[31]。因此使用Aβ PET既可以驗證淀粉蛋白級聯假說，又能判斷適合使用抗Aβ治療患者的風險，還能幫助判斷臨床試驗抗Aβ蛋白藥物的治療情況。

8結論與展望

使用淀粉蛋白PET成像了解淀粉樣蛋白聚集是否發生或其聚集隨時間的變化過程，使我們了解阿爾茨海默病淀粉樣變性進程，為我們更有針對性的治療性干預邁進了一步。為設計預防AD發生的藥物臨床試驗提供技術指導。但是很多研究并沒有探討淀粉樣蛋白負荷或淀粉樣蛋白聚集的表觀動力學與臨床結局之間的關系。需要以后進一步地研究。

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編輯/張燕