水通道蛋白4抗體與視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病的相關性

摘要：視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種特發(fā)性的，嚴重的，炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫性疾病。水通道蛋白4抗體的發(fā)現(xiàn)，為NMO是一種獨立的疾病提供了依據(jù)。AQP4廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與了腦脊液，星形膠質細胞的水的調解和運輸。NMO患者病灶AQP4減少或丟失，這說明AQP4與NMO的發(fā)病是有相關性的。

關鍵詞：視神經(jīng)脊髓炎，水通道蛋白4抗體

視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種特發(fā)性的，嚴重的，炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫性疾病，選擇性地損傷視神經(jīng)和脊髓，又稱為Devic's疾病。NMO是一個分布廣泛，容易復發(fā)且預后不好的疾病。盡管NMO主要侵襲視神經(jīng)和脊髓，最終導致失明、癱瘓、死亡，但在疾病的過程中也可能引起腦損傷。由于NMO的臨床表現(xiàn)，免疫學，病理學，影像學的特征與多發(fā)性硬化（MS）有很多的相似性，因而很長一段時間NMO是一個獨立的疾病還是MS的一個亞型一直爭議不斷。2004年Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)一種NMO-IgG高特異性自身抗體，該抗體的發(fā)現(xiàn)不僅為NMO是一種獨立于MS的疾病提供了依據(jù)，而且作為了NMO的生物免疫學標記。。在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，該抗體能選擇性的與水通道蛋白4 （AQP4）結合，產生一系列的反應，最終導致疾病的發(fā)生，這說明NMO也是一種自身免疫通道疾病。本文就AQP4與 NMO的相關性做一綜述。

1 AQP4的分布

AQP4是中樞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)最早的水通道蛋白，廣泛分布于中樞膠質界膜、室管膜、海馬齒狀回、下丘腦的視上核、室旁核、腦表面的軟腦膜、小腦Purkinje細胞、腦干、視神經(jīng)、星形膠質細胞、視網(wǎng)膜Müller 細胞、內耳支持細胞、嗅覺上皮支持細胞、腦微血管的細胞表面。其中在與毛細血管、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜直接接觸的星形膠質細胞及其終足上，靠近血管基底膜AQP4表達最為豐富。有研究顯示，AQP4還表達在脊髓灰質的膠質細胞及脊髓血管上皮細胞，另外還大量表達于脊髓前角運動神經(jīng)元胞膜，但機制尚不清楚。

2 AQP4為NMO-IgG的特異性結合靶點

已經(jīng)證實NMO-IgG是NMO的特異生物免疫學標記。Lennon等采用間接免疫熒光法檢測，發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中的NMO-IgG能與微脈管、軟腦膜和血管周圍、腎髓質遠端集合管和胃黏膜上皮細胞的基底部發(fā)生特異性結合，而且與AQP4在小鼠白質和灰質的微血管，軟腦膜，小腦和脊髓組織上的結合位點一致。根據(jù)NMO-IgG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腎髓質的集合管和胃黏膜壁細胞免疫反應的表達顯示，NMO-IgG與AQP4表達部位一致。這提示NMO-IgG的靶抗原就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4。

3 AQP4與NMO的關系

傳統(tǒng)觀點認為，NMO主要是侵蝕視神經(jīng)和脊髓，但MRI研究顯示被確診為NMO患者中的60%存在腦損害。大部分NMO 患者的腦損害部位是非特異性損傷， 但在下丘腦、胼胝體、腦干中間、背部的最后區(qū)和孤束核，第三、四腦室室管膜的表面和中腦水管的腦組織的損害相對有特異性。在NMO發(fā)病早期，IgG、IgM和補體激活物形成以血管為中心玫瑰花型沉積在NMO的病灶，這提示體液免疫可能是NMO的病因之一。NMO患者病灶的免疫反應顯示，AQP4免疫復合物明顯缺失。這一發(fā)現(xiàn)支持補體激活造成NMO的損害。

4 AQP4特異性抗體潛在的致病作用

一項研究顯示，作者描述了NMO病灶的的兩個組織學類型，一個脫髓鞘腔的類型主要集中在脊髓和視神經(jīng)（類型A），一個高度炎癥類型沒有髓鞘脫失或軸突的病理改變發(fā)生于腦干和脊髓 （類型B）。針對在NMO里腦干發(fā)現(xiàn)的病灶臨床上保持沉默，因為在一些患者是可逆的，通過MRI可以證明，作者推測，B型病變可能反映可逆的星型細胞水通道功能障礙引起IgG的調解阻塞了AQP4。

一項研究報道，免疫組織化學顯示脊髓病灶里AQP4的缺失與疾病早期一些NMO病灶里膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）的缺失是一致的。Roemer和他的同事在B型病灶觀察到正常GFAP的染色，這進一步說明這些病灶AQP4的缺失是在星型膠質細胞缺失之前產生的。研究還發(fā)現(xiàn)，髓鞘堿性蛋白（MBP）有髓纖維的染色出現(xiàn)在AQP4丟失的病灶。這從另一個角度也證實了，NMO是由自身抗體引起的外周B細胞與AQP4結合在微血管管腔表面星形膠質細胞的足突上，激活補體和啟動炎性脫髓鞘和壞死。

5 AQP4是怎樣進入CNS的？

NMO不像其它CNS的疾病，它的鞘內是沒有抗體合成的，抗AQP4 抗體產生于外周淋巴組織。由于BCB 被破壞， 抗體滲透進入BBB覆蓋區(qū)域是有限的。進入腦組織的抗體主要是IgG1和一些IgG4可能通過兩條潛在途徑致病： ①在炎癥免疫反應早期， 通過特異性IgG 直接與AQP4蛋白結合。IgG與AQP4蛋白的同源四聚體結構結合激活補體C3b或C9neo；②在疾病早期補體尚未激活， 炎癥和脫髓鞘可能由IgG 介導的腦組織水平衡失調所致。在CNS炎癥條件下星形膠質細胞AQP4表達增強，由于NMO 患者BCB 被破壞， 抗AQP4 抗體可通過破壞的BCB 進入CNS， 結合在AQP4表達增強的星形膠質細胞足突上。抗原抗體與補體、免疫細胞結合導致AQP4 喪失。

NMO急性發(fā)作期CSF中出現(xiàn)巨噬細胞-小神經(jīng)膠質細胞系，嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，少量的T淋巴細胞和自然殺傷細胞。免疫組織化學顯示，嗜酸性粒細胞的標記物嗜酸性粒細胞趨化因子（CCR3）在NMO病灶進行嗜酸性粒細胞脫顆粒，增加了CSF里的多種趨化因子的表達量。嗜酸性粒細胞被認為是TH2調節(jié)產生體液調節(jié)白介素4（IL-4）的重要組成成分，眾所周知TH2細胞表達CCR3，易于潛在性地補充嗜酸性粒細胞趨化因子。據(jù)報道NMO鞘內激活IL-17-IL-18軸，或許這可以解釋為什么CNS里有嗜中性粒細胞參與。這些細胞是如何參與NMO的發(fā)病機制的，它們是否與抗體調節(jié)機制有關目前尚不清楚。

編輯/哈濤