藥物性腎損害的研究進展

摘要：由于大部分藥物及其代謝產物經腎臟排出體外，所以許多藥物會導致腎損害。由于不同藥物損傷機制不同，損傷腎臟的部位不同，導致腎臟損傷的表現也不相同。本文主要對臨床常用藥物導致腎臟損傷的機制、臨床表現及其預防措施進行歸納。

關鍵詞：藥物；腎損害；研究；進展

1 藥物性腎損害發病機制

藥物對腎臟造成的損害主要體現在腎小管，腎臟間質以及腎小管超微結構的生理功能紊亂。目前了解的發病機制，包含了誘導腎小管的上皮細胞衰亡，加速腎小管上皮細胞對細胞因子的釋放，對腎間質成纖維細胞造成增殖以及表型轉化。

1.1在腎小管上皮細胞的順鉑損傷機制誘導的細胞凋亡機理中探究到細胞凋亡只發生在低濃度時，順鉑高濃度則會導致上皮細胞壞死[1]。凋亡細胞的比例經流式細胞儀檢測，結果顯示：不同濃度的三種AAI（0.02g/L，0.04g/L，0.08g/L）作用24h可明顯誘導豬腎小管上皮細胞系LCC-PKI細胞衰亡，而0.01g/L的AAI無此作用[2]。隨AAI濃度的升高，凋亡細胞的比例增加。

1.2促進腎間質纖維細胞增殖王鳳超[3]等報道細胞因子或其它炎癥介質在腎小管上皮細胞遭到損害時釋放，如白介素（IL-1，IL-6） ，轉化生長因子（TGF）等，可以作為旁用分泌物，對IF（腎間質成纖維細胞）的增殖以及細胞外基質（ ECM）分泌的增加產生刺激作用，造成腎間質纖維化。通過進一步的研究顯示[4]，腎小管上皮細胞在正常情況下合成及分泌的內皮素-1（ET- 1 ）、腫瘤壞死因子（TNF）比其在受到損害或再生時合成及分泌的更少 。內皮素-1通過跟受體ET- R結合，腫瘤壞死因子通過跟受體TNF-R 結合，對IF增殖起到了促進作用。同時還刺激纖溶酶原激活物抑制劑PAI-1的表達，增加腎間質細胞外基質的合成，減少降解。研究發現[5]成纖維細胞生長因子I（FGFRI）mRNA的表達在IF發生；腎小管上皮細胞中FGFRI的蛋白質合成跟損傷和再生的IF及單核細胞有關，提示腎上皮細胞的損傷和再生產生的成纖維細胞生長因子（FGF ）有兩種途徑，分別是：自體分泌及旁路分泌。能促進細胞增殖，最終導致腎小管間質纖維化。IF分泌的型膠原酶是腎間質纖維化時的主要膠原。研究報道[6]，小劑量馬兜鈴酸作用于腎小管上皮細胞，可使該細胞變性萎縮。

2造成腎損害的原因

2.1誤食中毒中藥品種繁多，同名異物，或藥物不同、但形態相近的情況不少，使一些有毒草藥被當作別的無毒藥物誤用了，以致發生中毒[7]。其次對中藥的毒性認識不足，輕易嘗食，以致中毒，如國內吞服魚膽中毒的病例屢有發生。

2.2用藥過量如木通藥典記載用量為6g～9g，益母草用量15g～30g，而報道服用木通、益母草引起腎功能損害、腎功能衰竭者，用量多在60g～120g，且反復多次使用。也有因為某些中藥本身便是毒物，因而容易發生過量中毒，如近些年來應用雷公藤引起中毒的病例報道便較多。

2.3蓄積中毒一些中草藥單次劑量并不大，但連續服用亦可致蓄積中毒。如國外研究[8]就有因長期服用含有防己、厚樸的減肥中藥而引起慢性間質性腎炎的報告。

2.4藥源污染如生蜂蜜，蜜源來自雷公藤等有毒植物之花，則可致中毒；或中藥種植過程中，使用農藥過多，或周圍環境的大氣污染等因素，使中藥藥源造成污染而引起服用中毒。

3 臨床表現臨床表現

①行尿常規檢查：各項指標無異常。②小分子蛋白尿：低分子藥物腎小管損害蛋白尿，如視黃醇結合蛋白（RBF），白蛋白，球蛋白等。中草藥腎損害是腎小管性蛋白尿與其他原因造成的不同，其造成的RBF升高的發病率最高。③腎功能損害：多為過度及長期使用腎毒性藥物造成腎功能衰竭及進行性腎小管間質損害。④腎外表現：多數患者有腎功能不全伴不平行的貧血，高血壓，惡心，嘔吐，肝功異常，轉氨酶升高 [9]。

病理表現藥物對IF的增生有促進作用，加強其活性，導致腎小管上皮細胞發生變性、凋亡或者是程序性死亡，這就導致了腎小管間質進行性纖維化形成。其臨床病理表現為：光鏡下見彌漫性腎間質纖維化、小管萎縮或缺失，纖維化區域細胞成份不多，僅見少量成纖維母細胞和淋巴細胞。

藥物性腎損害的治療治療以預防為主，若一旦出現腎損害，應立即停藥，然后根據不同臨床表現給予相應治療。治療原則如下：嚴格掌握用藥指征，避免濫用藥； 治療過程中注意對尿酶，尿蛋白，尿沉淀物和腎功能的密切監測，如果有腎功能不全病史，則應盡量使用小腎毒性的藥物，避免長期反復的用藥，止痛藥的使用要注意避免成癮性的發生，防止跟其它腎毒性或增效劑聯合使用；對藥物過敏引起的急性間質性腎炎，可短期使用腎上腺皮質激素；早期腎病可試用中小劑量的腎上腺皮質激素治療，可減緩腎衰發展速度[10]。

4總結與展望

藥物對腎小管間質的損害已越來越受到人們的重視，在臨床中應慎重使用具有腎損害作用的藥物，作用機理則有待深入研究。對于藥物性腎損害目前尚無成熟的治療方法，但已發現許多藥物能發揮強大的抑制細胞因子及抗纖維化作用，使防治此類腎損害成為[11～13]。

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編輯/王海靜