重癥手足口病死亡病例分析

摘要：目的 探討手足口病重癥患兒死亡病例的臨床特點。方法 收集我院2011年4月~2013年11月收治的22例手足口病死亡患兒的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 患兒入院時臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、皮疹最為常見，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最常見的是易驚和肢體抖動，臨床體征最常見的是高熱、呼吸頻率增加、肌力下降和血壓升高，患者的血常規(guī)有白細胞和中性粒細胞比例升高，C反應(yīng)蛋白、血糖升高，白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素10（IL-10）平均水平升高，入院后20例（91%）收入重癥監(jiān)護室（ICU）治療，但是患兒病情進展快，死亡距離入院的中位時間僅有1d。結(jié)論 手足口重癥病例早期臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果缺乏特異性，容易漏診，病情進展迅速，一旦出現(xiàn)心肺功能受累，預(yù)后差。

關(guān)鍵詞：手足口病；腸道病毒71型；臨床分析

手足口病(hand， foot and mouth disease， HFMD) 是由腸道病毒引起的常見傳染病，最近10余年來在亞洲地區(qū)多次爆發(fā)流行，多發(fā)生在5歲以下兒童。患兒大多數(shù)病情較輕，預(yù)后好，但部分重癥病例可并發(fā)腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)衰竭等，甚至出現(xiàn)死亡個例。對我院2011年4月~2013年11月收治的22例手足口病死亡患者臨床資料進行回顧性分析，收集一般資料，化驗和輔助檢查結(jié)果、治療情況，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料我院2011年4月~2013年11月住院治療的568例臨床診斷重癥手足口病患兒，其中男352例(62%)，女216例(38%)，年齡2個月~13.6歲，平均月齡為（25.3±19.6）個月，其中≤3歲者486例，占85.6%，死亡22例（3.9%），因病情危重放棄治療3例（0.5%）。

568例患者均有發(fā)熱和皮疹，部分患兒伴有咳嗽、咽痛、食欲差、呼吸道分泌物增多等，并伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)：精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、譫妄、肢體抖動，肌陣攣、共濟失調(diào)、甚至昏迷。

1.2方法

1.2.1重癥病例的診斷標準參照2010年衛(wèi)生部頒布的《手足口病診療指南》診斷標準[1]，心肺功能受累的表現(xiàn)為下列情況之一者：①呼吸頻率和心率明顯加快；②呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰、肺部羅音等；③休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)。

1.2.2研究內(nèi)容：收集死亡病例一般資料和臨床表現(xiàn)，主要化驗結(jié)果和治療情況。

2結(jié)果

2.1臨床特征22例患兒男性15例（68.2%），女性7例（31.8%），月齡6~59個月，中位數(shù)為17.5（IQR 12~27.5）個月，入院時均有皮疹及發(fā)熱，皮疹多出現(xiàn)在發(fā)熱2d后，發(fā)熱最高體溫平均(39.3±0.7)℃。其它最常見的癥狀是易驚、口腔潰瘍、肢體抖動、嗜睡、腹瀉、頻繁抽搐和昏迷，見表1。

2.2患者入院時體征，最常見的體征是高熱、肌力下降和心率、呼吸增快，其它包括血壓升高，紫紺等，見表2。

2.3患者入院時主要化驗結(jié)果，患者的血常規(guī)有白細胞和中性粒細胞比例升高，C反應(yīng)蛋白、血糖升高，白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素10（IL-10）平均水平升高，見表3。

2.4入院后治療情況，20例患兒入ICU搶救治療，22例患兒全部給予激素治療，73%的患兒接受了人免疫球蛋白治療，對于有顱內(nèi)高壓癥狀的給予甘露醇脫水，存在心率加快的酌情給予米力農(nóng)治療。其中13例接受呼吸機輔助通氣，時間30min~1250h，中位數(shù)3h，使用PEEP中位數(shù)為9cmH2O。患兒死亡距離發(fā)病時間中位數(shù)僅有5d，入院后生存時間中位數(shù)僅為1d，見表4。

3討論

手足口病主要由病毒感染引起，以腸道病毒71型（EV71）和A組柯薩奇病毒（CoxA）最為常見。與其它病毒感染相比，EV71 感染的患者病情更重，入住ICU 比例和病死率均顯著增加[2]。EV71是一種高度嗜神經(jīng)性病毒，可以導(dǎo)致感染者出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的綜合征，而少數(shù)患兒因心肺功能受累而病情危重甚至危及生命。

22例患兒在入院時均有發(fā)熱和皮疹，且咽拭子核酸檢測為EV71陽性，患兒入院時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最常見的是易驚、肢體抖動和嗜睡。入院檢查中，可見血常規(guī)中白細胞明顯升高，血糖升高，與以往學(xué)者報道合并神經(jīng)源性肺水腫的手足口病患兒化驗結(jié)果一致[3]。

從本組死亡病例資料來看，手足口病患兒危重病例起病急，入院時發(fā)病中位數(shù)為3d，大部分患兒在發(fā)病早期就收入院，且91%的患者入院后收住ICU進一步治療，即使這樣患兒病情仍然快速進展，患兒的住院天數(shù)中位數(shù)僅為1d，說明大部分患兒盡管早期入院，給予密切監(jiān)護和積極治療，病情仍然快速進展并最終惡化死亡。

手足口病危重患者主要死因是神經(jīng)源性肺水腫，其發(fā)病機制被認為和全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）有關(guān)，因此細胞因子和趨化因子在發(fā)病機制中的地位越來越受到重視，本組22例患兒的平均IL-6和IL-10是水平升高，提示存在免疫炎癥反應(yīng)亢進。Lin等研究發(fā)現(xiàn)手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫的患者存在高細胞因子血癥，腦脊液中細胞因子水平也明顯升高，正是由于存在上述大量炎癥因子，才導(dǎo)致了相關(guān)癥狀[4]。我院既往研究發(fā)現(xiàn)相比對照組，手足口病危重組患者相比對照組和重癥組，患者的IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）均有升高[5]。

由于炎癥因子在病程中的重要作用，抑制炎癥反應(yīng)在理論上可以控制病情，人免疫球蛋白具有中和病毒和抑制非特異性炎癥反應(yīng)的作用，在以往手足口病爆發(fā)流行期間重癥手足口病治療中顯示可以改善預(yù)后[6]。糖皮質(zhì)激素能降低肺泡表面張力，促進肺水腫吸收，也可以減輕腦水腫。國內(nèi)治療經(jīng)驗顯示，手足口合并神經(jīng)系統(tǒng)損壞時應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療對改善預(yù)后有益[7]。有學(xué)者研究證實靜脈給予人免疫球蛋白后合并肺水腫和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的患者細胞因子水平明顯下降[8]。這可能是人免疫球蛋白治療手足口病危重患者的機制之一。但是本組病例中，盡管患兒全部應(yīng)用甲潑尼龍2~5mg/kg·d體重治療，73%的患者在早期使用了人免疫球蛋白治療，但是未能改變患兒預(yù)后，分析原因可能與患兒炎癥反應(yīng)過重有關(guān)，如果加大糖皮質(zhì)激素和人免疫球蛋白劑量是否有利于改善預(yù)后需要更多樣本病例分析。其它處理細胞因子風(fēng)暴的治療經(jīng)驗中，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感危重癥病例中，IL-6等細胞因子水平升高是導(dǎo)致患者病情危重因素之一，采用血漿置換降低細胞因子水平后改善了患者預(yù)后[9]。為治療病毒感染后\"細胞因子風(fēng)暴\"相關(guān)的危重患者提供了新的治療思路，這種方法在包括手足口病的其它病毒感染中是否同樣有效，值得進一步探討。

手足口危重患者一旦進入心肺功能衰竭期，預(yù)后極差，需盡早給予氣管插管機械通氣治療，本組病例中，9例患者因病情進展迅速，行氣管插管前已經(jīng)心肺功能衰竭而死亡，13例接受氣管插管呼吸機輔助通氣的患者，呼吸機使用的中位時間僅3h，說明大部分患兒病情進展迅速，呼吸機的介入未能改變預(yù)后，而死亡病例中大部分曾經(jīng)出現(xiàn)粉紅色泡沫痰，提示肺水腫的存在，因此有學(xué)者建議在心肺功能衰竭早期進行氣管插管，并給予盡量高的呼氣末正壓（PEEP）控制肺水腫，其效果需要更多對照研究來證實。有研究發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)心肺功能受累前，臨床觀察存在腦干損害時候就給予氣管插管，可以明顯提高搶救成功率和減少肺出血、肺水腫的比例[10]。

總之，盡管手足口病患兒中，極少數(shù)發(fā)生心肺功能衰竭的患者在早期癥狀缺乏特異性，識別困難，一旦發(fā)生心肺功能受累，患者病情危重，進展快，死亡率高。而現(xiàn)有的診療方案即使在早期給予積極治療，對于預(yù)后的改善仍不樂觀，需要進一步探討更有效的診療措施。

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