C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用研究進展

C反應(yīng)蛋白又稱CRP[1]，是一種急性時相反應(yīng)蛋白，可由肝細(xì)胞合成[2]。當(dāng)病原體輕度刺激或組織損傷時，肝細(xì)胞合成迅速啟動，6h內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度達到病理水平（＞8mg/L），48～72h內(nèi)達到峰值，直接反映早期組織炎性壞死。CRP作為急性時相反應(yīng)的一個極靈敏的指標(biāo)，具有多種生物活性，它的濃度和分泌水平不因進食和抗炎藥物等改變。因此C反應(yīng)蛋白高低變化與疾病的炎性反應(yīng)及嚴(yán)重程度具有重要的相關(guān)性，C反應(yīng)蛋白是最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物。在細(xì)菌與病毒感染、組織創(chuàng)傷、腦梗死、心肌梗塞、心血管疾病等多種疾病中[3]，C反應(yīng)蛋白的檢測具有一定的意義。本文對C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用研究進展綜述如下。

1 C反應(yīng)蛋白的生物學(xué)特性

C反應(yīng)蛋白是一種敏感的急性時相反應(yīng)蛋白[4]，于1930年由Tillet和Francis在一些急性病患者的血清中發(fā)現(xiàn)，多由白細(xì)胞介素-6等炎性分子刺激肝臟細(xì)胞合成，能和肺炎鏈球菌的夾膜C多糖起沉淀反應(yīng)，它由5個多肽蓮亞單位以非共價鍵結(jié)合而成，CRP的分子量約105500道爾頓，沉降系數(shù)為7.58，等電點為5.7~6.0。每個分子含有5個相同的未糖基化的多肽亞單位，每個亞單位由1條206個氨基酸殘基，分子量23017道爾頓的多肽鏈組成[5]，是全身性炎性反應(yīng)的極靈敏的非特異標(biāo)志物。CRP可以引發(fā)對侵入細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和吞噬作用，結(jié)合的的復(fù)合物具有補體系統(tǒng)的激活作用，表現(xiàn)為炎性反應(yīng)。健康人血清中C反應(yīng)蛋白含量極微。在炎性疾病、組織損傷等情況下幾小時內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度迅速升高，升高幅度、持續(xù)時間都與感染程度呈正相關(guān)[6]。鑒于其較高的準(zhǔn)確度和靈敏度，臨床上將CRP作為最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物。

2 C反應(yīng)蛋白生理變異及參考范圍

成人和兒童C反應(yīng)蛋白0.068~8.2mg/L，新生兒血漿C反應(yīng)蛋白較少，小于或等于0.6mg/L，出生后第4d~1個月的嬰兒C反應(yīng)蛋白小于或等于1.6mg/L，分娩母親小于或等于47mg/L，炎癥刺激時C反應(yīng)蛋白大于8mg/L。中國人的CRP水平明顯低于白種人，未發(fā)現(xiàn)CRP與吸煙、飲酒、體育鍛煉有關(guān)。另外，鞠曉紅[7]調(diào)查高海拔地域居住的裕固族表面健康人群，C反應(yīng)蛋白生理指標(biāo)明顯高于國內(nèi)參考區(qū)以及本室參考范圍；健康人群[8]CRP水平呈偏態(tài)分布，男性中位數(shù)為1.92 mg/L，女性為2.97 mg/L，女性高于男性，差異具有顯著性，50歲以上年齡組CRP水平明顯高于其他年齡組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，各實驗室室根據(jù)不同區(qū)域、不同人群、民族、不同檢測方法及不同標(biāo)準(zhǔn)品來源制定參考范圍。

3 C反應(yīng)蛋白檢測的臨床實驗室

臨床上最早測定CPR的方法是基于凝集反應(yīng)的原理，目前，檢測CPR的實驗室方法很多。常用的方法有如下幾種。

3.1單向免疫擴散法（簡稱單擴法）單擴法基本原理是在瓊脂膠中混入一定量的抗體，使待測抗原溶液從局部向瓊脂內(nèi)自由擴散，在沉淀區(qū)域內(nèi)形成可見的沉淀環(huán)，沉淀環(huán)直徑或面積的大小與抗原量相關(guān)。單擴法作為簡易抗原定量檢測方法有特異性高，重復(fù)性好等優(yōu)點，因而一些中小型醫(yī)院應(yīng)用得較多。但此法最大的缺點是在抗原過量時，反應(yīng)體系不出現(xiàn)沉淀，CRP濃度過高時，會出現(xiàn)較高的假陰性，制約了其臨床上的廣泛應(yīng)用。

3.2膠乳凝集法膠乳凝集法是臨床較常用的血清學(xué)方法，原理是膠乳試劑用純化的抗人CRP抗體致敏，能和患者血清中CRP發(fā)生特異性反應(yīng)，數(shù)分鐘內(nèi)呈現(xiàn)清晰的凝集顆粒，出現(xiàn)凝集者為陽性，未出現(xiàn)凝集者為陰性。此方法操作簡單，敏感性、特異性較高。但易受補體、類風(fēng)濕因子等因素的干擾，產(chǎn)生假陽性結(jié)果。因此檢測時應(yīng)對待測標(biāo)本進行預(yù)處理，除去干擾因素。

3.3速率散射比濁法速率散射比濁法用一定波長的光沿水平軸照射，碰到小顆粒的免疫復(fù)合物可導(dǎo)致光散射，散射強度與抗原抗體免疫復(fù)合物的含量成正比。此法是一種抗原抗體結(jié)合反應(yīng)的動態(tài)測定法，可快速、準(zhǔn)確地測量樣品中抗原的含量，并且可在多種自動化檢測儀上測定結(jié)果。速率散射比濁法在臨床上已作為CRP常規(guī)檢測手段。有研究顯示:速率散射比濁法在檢測結(jié)果精確度、重復(fù)性、靈敏度方面均優(yōu)于單擴法。在靈敏度、準(zhǔn)確度上與膠乳凝集法相比也具有顯著性差異（P<0.05）。

3.4免疫透射比濁法免疫透射比濁法是實驗室常用檢測CRP的方法，測定透過溶液的吸光度來反映待測抗原的含量。當(dāng)光線透過反應(yīng)體系時，溶液中的抗原抗體免疫復(fù)合物可對光線加以吸收和反射，使透射光減少。免疫復(fù)合物越多，吸收的光線越多，透射光越少，這種變化可用吸光度表示。若抗體量固定，所測吸光度與免疫復(fù)合物的量成正比，也與待測抗原的量成正比。以一系列已知濃度的抗原標(biāo)準(zhǔn)品作對照，即可以測出受檢物含量。研究表明，在回收率、重復(fù)性方面多點法優(yōu)于二點法。溶血、黃疸對CRP檢測的干擾不大，但多點法的干擾明顯低于二點法。作者認(rèn)為，原因主要是由于免疫比濁法其濁度與免疫復(fù)合物的濃度不能呈很好的線性關(guān)系。因此，不能按傳統(tǒng)的比色方法進行測定，為確保結(jié)果可靠，建議用全自動檢測儀測定CRP時，應(yīng)采取多點定標(biāo)方式測定。

4 C反應(yīng)蛋白檢測的臨床應(yīng)用

4.1區(qū)別細(xì)菌與病毒感染大量臨床資料證實[9]，在鑒別細(xì)菌與病毒感染方面[10]，C反應(yīng)蛋白同白細(xì)胞計數(shù)一樣靈敏。當(dāng)機體被細(xì)菌感染時，血清中C反應(yīng)蛋白濃度明顯上升，升高的幅度同細(xì)菌感染的程度相符合；當(dāng)被病毒感染時，C反應(yīng)增高不明顯，血清濃度正常或輕度升高。作為診斷指標(biāo)之一，檢測C反應(yīng)蛋白可在感染早期可靠的判斷是細(xì)菌感染或者是病毒感染，以決定是否進行抗生素治療，從而有效的避免不必要的抗生素治療，減少抗生素濫用導(dǎo)致的一系列問題[11]。

4.2組織創(chuàng)傷術(shù)后感染大面積組織嚴(yán)重?fù)p傷時，如燒傷患者[12]，C反應(yīng)濃度顯著升高，如果沒有并發(fā)癥感染，3d后C反應(yīng)蛋白濃度逐漸下降，如期間并發(fā)癥感染，C反應(yīng)濃度又會升高，所以可用C反應(yīng)蛋白監(jiān)測整個病程。C反應(yīng)蛋白顯著升高，可警示燒傷患者合并敗血癥，應(yīng)及時治療。手術(shù)后6h內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度升高，如果沒有并發(fā)癥時，C反應(yīng)蛋白應(yīng)在2~3d后下降至正常，如術(shù)后出現(xiàn)感染，則C反應(yīng)蛋白濃度長時間不下降。

4.3急性腦梗死文獻報道[13]進展型卒中與完全型卒中患者血清C反應(yīng)蛋白水平高于對照組，進展型卒中患者血清C反應(yīng)蛋白水平亦高于完全型卒中患者，這也說明炎癥反應(yīng)參與了急性腦梗死的發(fā)生。

4.4器官移植器官移植[14]后，C反應(yīng)蛋白是一個很有用的監(jiān)測指標(biāo)，在器官移植后的前3d，C反應(yīng)蛋白升高，然后開始下降。如C反應(yīng)蛋白濃度下降，可懷疑存在排異反應(yīng)。

4.5抗生素療效觀察，療程監(jiān)測肝臟合成CRP有6～12h時的延遲期，在感染發(fā)生后的前幾個小時內(nèi)用CRP來檢測是否存在細(xì)菌感染，通常做法是給予抗生素治療。隨著感染被控制，CRP很快下降，1d內(nèi)可降至原有濃度的50%。如果CRP濃度下降，則說明治療有效；如降到正常范圍內(nèi)，即開始停藥。對疑有敗血癥的新生兒，在24～48h內(nèi)進行CRP的動態(tài)監(jiān)測，可作為是否使用抗生素治療的的可靠依據(jù)[15，16]。

4.6風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡一般認(rèn)為C反應(yīng)蛋白水平是X線骨浸蝕進展最有意義的指標(biāo)之一，C反應(yīng)蛋白與疾病的嚴(yán)重程度，關(guān)節(jié)的咬合程度及受累的關(guān)節(jié)數(shù)相關(guān)，所以可用來判斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病程。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡[17]中，不管病情是否嚴(yán)重，C反應(yīng)蛋白濃度僅輕度升高，甚至不升高。

4.7心肌梗塞急性心肌梗塞時C反應(yīng)蛋白濃度升高，在無溶栓治療時與梗死呈正相關(guān)。近年研究表明，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及伴隨附壁血栓可能是急性冠狀動脈綜合癥（ACS）的主要發(fā)病機制，而炎性反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

4.8直腸癌風(fēng)險研究表明[18]結(jié)腸直癌風(fēng)險隨著炎癥反應(yīng)而增加，患者慢性腸病特別是潰瘍性結(jié)腸炎的個體發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著高于未患病者，并且發(fā)病風(fēng)險隨著病性延長而升高。實驗室研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)能促進結(jié)腸腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腺癌細(xì)胞。

4.9血管疾病風(fēng)險和代謝綜合癥的的有用標(biāo)志目前22項前蟾性流行病學(xué)研究表明C反應(yīng)蛋白是預(yù)測心血管疾病風(fēng)險[19]和代謝綜合癥的有用標(biāo)志；六項對研究顯示檢測C反應(yīng)蛋白對心血管疾病風(fēng)險預(yù)測的價值超過了Framingham危險性積分的價值；同時8項對列研究結(jié)果顯示，C反應(yīng)蛋白檢測為代謝綜合癥和2型糖尿病增加了預(yù)示信息。

4.10支氣管炎和肺炎的區(qū)別由于許多下呼吸道感染是混合感染，結(jié)合病吏及物理檢查，同時測定C反應(yīng)蛋白濃度有助于鑒別診斷。C反應(yīng)蛋白濃度大于60mg/L提示為細(xì)菌性肺炎。急性支氣管炎很少于細(xì)菌性感染，也很少導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白濃度顯著升高，所以測定C反應(yīng)蛋白有助于鑒別支氣管炎和肺炎[20]的發(fā)病原因。

4.11屎路感染C反應(yīng)蛋白在區(qū)分一般的下尿道感染（膀胱炎）及嚴(yán)重的上尿道感染（腎盂腎炎）時，是一個可靠的實驗室指標(biāo)。C反應(yīng)蛋白濃度大于100～400mg/L，提示存在細(xì)菌性腎盂腎炎。

4.12惡性腫瘤和良性腫瘤區(qū)別有文獻報道，在惡性腫瘤時C反應(yīng)蛋白定量反應(yīng)極為敏感，其測定值明顯高于良性腫瘤，表明C反應(yīng)蛋白對惡性腫瘤及各種良性腫瘤的鑒別診斷具有一定的臨床價值。

綜上所述，CRP作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，使其不僅成為最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，也對感染、組織創(chuàng)傷、腦梗死、心肌梗塞、心血管疾病等多種疾病的輔助診斷有很重要的參考價值。

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