四逆湯影響膿毒癥患者臨床轉歸及炎癥因子的隨機對照研究

摘要：目的觀察四逆湯對膿毒癥患者癥狀、轉歸、生化指標、炎癥因子及腎上腺功能的影響。方法將91例入選患者隨機分為對照組29例、中藥組32例、激素組30例。對照組按常規治療，中藥組在對照組基礎上加四逆湯，激素組則加小劑量激素，治療7d，觀察2w，比較三組患者休克復蘇率、死亡率、APACHE-II評分、炎癥因子（TNF-α、IL-10）等指標的變化。結果：三組患者對ACTH刺激試驗的反應無統計學差異，經治療后APACHE-II評分均有下降，三組患者經治療后均出現TNF-α、IL-10下降，而TNF-α/IL-10比值上升，中藥組以第3dTNF-α及第14dTNF-α/IL-10比值變化明顯，而激素組相比對照組變化主要出現在第3d的IL-10及第14d的TNF-α，中藥組與激素組比較TNF-α及TNF-α/IL-10比值下降明顯，差異具有統計學意義，但在降低患者死亡率、提高休克復蘇率方面中藥組及激素組均與對照組無差異。結論四逆湯調節對膿毒癥患者的炎癥因子有調節作用，能發揮激素樣作用，但對休克復蘇率及死亡率影響不明顯。

關鍵詞：四逆湯;膿毒癥;炎癥因子

1病例選擇

1.1病例來源選取在2010年12月~2013年4月在深圳市中醫院ICU住院，符合納入標準的膿毒癥患者91例，將所有患者隨機分為3組：對照組29例，年齡25~80歲，其中男16例，女13例，平均年齡（58.35±17.55）歲；中藥組32例，年齡33~81歲，其中男17例，女15例，平均年齡（58.8±16.85）歲；激素組30例，年齡25~82歲，其中男14例，女16例，平均年齡（56.85±17.71）歲。3組患者年齡、性別組成比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準以2001年美國胸科醫師協會/危重病醫學會（ACCP/SCCM）聯席會議對全身炎癥反應綜合征和感染性休克的定義[1]；試驗過程符合深圳市中醫院倫理委員會所制定倫理學標準，且已獲得該委員會的批準，經由患者本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.2.2中醫證候診斷標準陽氣暴脫證：上氣喘急，神昏，汗出如珠，四肢厥冷，脈微欲絕，舌淡苔白；或陽氣虛脫證：呼吸微弱，精神萎靡，氣微肢冷，二便自遺，舌淡苔白，脈微弱。

1.3納入標準符合上述西醫診斷標準，同時有中醫證候診斷標準所示癥候一個或以上。

1.4排除標準年齡＜18歲或>85歲；合并妊娠者；有產后大出血病史者；近3月內使用過免疫抑制劑或糖皮質激素治療者；原發性腎上腺功能不全或有自身免疫性疾病者；慢性疾病終末期出現全身衰竭者；有腎上腺腫瘤病史者；已入選其他研究者。

2研究方法

2.1試驗方法對照組參照SSC2008年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南進行常規治療；中藥組在常規治療基礎上加四逆湯（主要組成:熟附子(先煎)15g、干姜15g、炙甘草10g），由深圳市中醫院精品中藥房提供，由煎藥室濃煎制成密封包裝100ml的煎劑，1劑/d，分上下午2次溫服或鼻飼，共7d；激素組在常規治療基礎上加氫化可的松200mg/d靜滴，共7d。

2.2觀察指標

2.2.1一般生理指標于患者納入前、納入后第3d、第14d分別記錄其心率、血壓、血糖、白蛋白、肝功能、腎功能、C反應蛋白及APACHE-II評分，填寫臨床觀察記錄表。

2.2.2.促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropin hormone，ACTH）刺激試驗：膿毒癥患者確診后1d，清晨抽血查皮質醇濃度后依次靜脈注射地塞米松3 mg、ACTH1 ug，于給藥后30 min和60 min再次抽血查皮質醇濃度，以ACTH刺激后30 min和60 min時皮質醇濃度的最高值≥250ug／L為腎上腺皮質反應良好的診斷標準。操作按試劑盒說明書要求進行；

2.2.3炎癥因子檢測于患者納入前、納入后第3d、第14d清晨抽靜脈血，用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血漿TNF-α、IL-10水平檢測，嚴格按試劑盒操作要求進行。

2.2.4療效指標評價對患者進行隨訪，以3d休克復蘇率、28d生存率和病死率作為療效評價指標，比較三組患者的差異；

2.3統計學處理采用SPSS16.0進行數據處理，計量資料用x±s表示，組間、組間比較采用獨立樣本的t檢驗、單因素方差分析，計數資料分析采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

3結果

3.1一般情況三組患者年齡、性別組成差異均無統計學意義（P>0.05），其中對照組死亡8例（27.6%），中藥組死亡5例（15.6%），激素組死亡5例（16.7%）組間死亡率差異無統計學意義（χ2=1.080，P=0.299，>0.05）。3日休克復蘇率激素組（46.7%）及中藥組（50%）均高于對照組（31%），但差異無統計學意義（χ2=1.431，P=0.232，>0.05）。

3.2其他生理指標比較三組患者治療前一般情況差異均無統計學意義（F=2.041，P=0.139>0.05）；有部分患者在治療過程中合并臟器功能不全，但同一時間點三組之間比較肝功能、肌酐、白蛋白、C反應蛋白差異均無統計學意義（F=3.101，P=0.084，>0.05）；激素組治療后血糖略高于對照組及中藥組，組間比較差異具有統計學意義（F=4.63，P=0.033，<0.05）；經治療后三組的APACHE-II評分均明顯下降，中藥組及激素組下降幅度更大，與治療前相比差異具有統計學意義（F=8.31，P=0.003<0.05）。（見表1）

3.3 ACTH刺激試驗對照組有2例患者拒絕行ACTH刺激試驗，其余兩組各有1例患者拒絕。RIA者對ACTH刺激試驗無反應，對照組有12例（41.4%），中藥組16例（50%），激素組13例（43.3%），患者對ACTH刺激試驗的結果組間比較差異無統計學意義(P=0.998，>0.05)。

3.4炎癥因子檢測結果治療之前三組患者差異均無統計學意義（P>0.05）。與對照組比較，治療第3d中藥組TNF-α開始下降（F=5.378，P=0.026，<0.05），激素組IL-10下降（F=7.49，P=0.009，<0.05）；第14d時則以激素組TNF-α明顯（F=9.169，P=0.004，<0.05）。中藥組與激素組相比，無論是第3d還是第14d中藥組均較激素組TNF-α更低，差異具有統計學意義（P<0.05），TNF-α/IL-10比值中藥組更高（P<0.05），IL-10則無明顯變化（見表2）。

3.5不良反應監測中藥組有3例患者于7d內死亡，激素組中有2例；治療過程中中藥組有5例患者在觀察期間出現短暫的惡心嘔吐、3例患者出現心動過速，6例患者出現輕度肝功能損害，與服用中藥無明確相關性，經對癥處理后好轉。

4討論

膿毒癥以免疫反應的啟動及免疫因子級聯放大為特點，炎癥因子的釋放可呈現“瀑布效應”。有研究表明促炎因子、抗炎因子的水平均與膿毒癥的預后及病死率相關，即抗炎與促炎反應的平衡一定程度上決定了患者的預后[2]。TNF-α作為前炎癥介質，其含量變化可反映其他炎癥介質的變化；也有報道稱感染發熱患者的IL-10升高及TNF-α/IL-10比值下降提示預后不良[3]。

四逆湯是回陽救逆的代表方，主治陽氣衰微，陰寒內盛，有抗休克、強心、抗炎癥反應、調節免疫等多種藥理作用[4]，對膿毒癥尤其炎癥膿毒癥或膿毒癥休克陽氣暴脫患者有作用。本研究顯示四逆湯對膿毒癥陽氣暴脫證患者的TNF-α、IL-10有下調作用，TNF-α/IL-10比值上升，該結果與中藥組死亡率相對低，3d休克復蘇率高可能有關聯，但因三組間比較差異無統計學意義，仍需進一步觀察。中藥組與激素組比較除TNF-α下降更明顯外，其他指標均變化不大，提示四逆湯可能發揮一定的類激素作用。部分患者在治療過程中出現了惡心、嘔吐等非特異性表現，經對癥處理后能好轉，與服用四逆湯無明確相關性。

本研究過程中我們根據ACTH刺激試驗檢驗患者腎上腺皮質功能，發現仍有40%~50%的患者存在相對性腎上腺皮質功能不全。目前推測主要機制包括膿毒癥期間，炎性因子導致兒茶酚胺分泌減少、腎上腺皮質敏感性下降及皮質醇受體耐受等，使用激素可能對改善RAI有效，但仍有爭議[5]。

膿毒癥患者是否應該使用激素50年來一直爭論不斷，本研究提示，四逆湯在膿毒癥患者身上與激素效果相當，較激素副反應稍少，兩者在治療膿毒癥上可能具有一定的協同作用。對于治療前根據ACTH刺激試驗已經檢出具有RAI的患者，使用四逆湯治療的似乎有更為積極的效果，但受制于該研究病例數仍偏少，需進一步研究證實。

參考文獻：

[1]llinger R P，Carlet J M，Masur H，et al.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Intensive Care Med，2004，30(4):536-55.

[2]蘭萬成，石麗飛，李際強.桃核承氣湯對膿毒癥(血瘀腑實證)患者血清炎癥因子水平的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24(4):885-886.

[3]于泳浩，陳亞軍，曹沛宏.嚴重骨折患者血清白介素10水平與傷后抗炎反應和膿毒癥的關系[J].中華急診醫學雜志，2002，11(6):402-403.

[4]劉平，葛迎春，馬天舒.四逆湯類方藥理研究進展[J].遼寧中醫雜志，2007，34(2):248-251.

[5]Yarema T C，Yost S.Low-Dose Corticosteroids to Treat Septic Shock:A Critical Literature Review[J].Crit Care Nurs，2011，31(6):16-25.

編輯/王敏