乳腺癌與甲狀腺激素及甲狀腺受體的關系研究

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升且趨于年輕化。盡管其發病機制復雜，但激素與受體激活是腫瘤發生發展的主要機制。而影響激素如何激活或者抑制受體的轉錄和活性，是腫瘤機制研究的前沿和熱點。

研究發現三碘甲腺原氨酸（3，5，3'-tri-iodothyronine，T3) 抑制細胞周期蛋白 D1 和 T1 基因表達，調節乳腺上皮細胞細胞周期的進程進而降低乳腺上皮細胞的增殖[1]。甲狀腺激素可能通過允許作用對雌激素等產生影響[2]。Dinda 等研究T47-D 細胞系（表達較多雌激素受體）發現，T3影響其生長及增殖周期，提升 p53 基因水平，促進 pRb 蛋白磷酸化，且過程與雌激素受體信號通路交叉調節T47-D 細的分化與增殖。有學者研究T3和雌二醇（E2）對人乳腺癌細胞株（MCF-7，T47-D）作用時發現，ER 拮抗劑抑制-tamoxifen抑制T3和 E2依賴的細胞增殖作用，T3協同增強 E2對T47-D 細胞株的增殖作用，還促進雌激素-雌激素受體所介導的基因表達，但這種效果較 E2作用較輕，這些研究證明T3協同E2促進乳腺癌細胞增殖，還增強 E2的促細胞分裂作用[3]。腫瘤易感基因 101（TSG101）（與酵母菌 vps23 基因同源的哺乳動物基因），負責細胞內蛋白質的分選、囊泡的運輸、保持基因組的穩定性，在乳腺癌、甲狀腺癌組織[4]中均存在過表達。TSG101 的上游調控元件存在甲狀腺轉錄因子 2（TIF-2）和甲狀腺激素受體結合位點，在轉化原發性腫瘤細胞中，甲狀腺激素可能差異參與對 TSG101 啟動子活性的差異性調節過程，進一步影響疾病的發生發展[5]，這些提示乳腺癌的發展受甲狀腺激素的調節。但是甲狀腺激素對乳腺癌產生影響的途經尚不十分清楚，且乳腺癌組織中是否有甲狀腺激素受體的表達尚無較為明確的報道，但有研究對70例散發乳腺癌患者甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）表達和突變情況進行研究，未發現乳腺癌組織中TR的表達，但在一些病例中，如原發性乳腺癌患者，繼發性乳腺癌患者，進行 RNA 和蛋白質水平的檢測，發現 TRα 和TRβ 基因表達情況發生了特異性的改變[6]，因此可以認為甲狀腺受體的變化可能與乳腺癌的發生發展有關。

甲狀腺激素受體與乳腺癌發生有關，但是其確切關系有待進一步研究，最近的研究報道T3能夠抑制細胞周期蛋白D1和T1基因的表達，調節細胞周期的進程，進而抑制乳腺上皮細胞增殖[7]。T47D細胞系是一種雌激素反應性人類乳腺導管癌細胞系且為雌激素受體陽性細胞系， Dinda等[8]發現，T3通過激素間的允許作用影響雌激素的活性與功能，影響T47D細胞系生長及增殖周期，促進p53基因轉錄和表達，促進pRb蛋白磷酸化，且該過程與雌激素-雌激素受體信號通路交叉調節T47D細胞的分化與增殖。細胞粘合素C在乳腺癌細胞中的表達上調，它具有促進腫瘤細胞生長增殖、血管生成及轉移與遷移的作用，已有研究報道T3降低細胞粘合素C表達[9]，說明T3起著一定的抑制腫瘤發生作用。而Tang等[10]的研究表明，在MCF-7細胞中，T4能作用于雌激素受體依賴的MAPK傳導通路，通過磷酸化MAPK信號通路中的絲氨酸促進細胞的增殖，其作用機制與雌二醇類似。總之，甲狀腺激素對乳腺癌細胞的作用機制及效應、甲狀腺激素受體與乳腺癌相關性還有待進一步闡明。關于乳腺癌中甲狀腺激素受體(TR)的表達尚無較為明確的報道，Silva等[11]對70例偶發的乳腺癌病例進行了TRα1、TRβ1和TRβ2亞型表達和功能狀態的研究，前兩者RNA在相當數量的患者中都有表達，而后者RNA未檢測到表達，Western印跡分析從蛋白質水平證實了他們的不同。此外， TRα1、TRβ1在基因水平有許多明顯不同的地方，提示甲狀腺激素受體的表達變化可能參與腫瘤的發生發展，特別是與乳腺癌的發生與發展。

總之，乳腺癌與甲狀腺激素及甲狀腺受體有密切關系，但截至目前還沒有較為準確而統一的觀點。盡管前瞻性或者回顧性研究也取得了較為可靠的臨床或基礎資料，但其可信度及相關性機制仍需待進一步充足的驗證。

參考文獻：

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[7]Gonzalez，Sancho JM， Figueroa A， Lopez-Barahona M， et al. Inhibition of proliferation and expression of T1 and cyclin D1 genes by thyroid hormone in mammary epithelial cells [J]. Mol Carcinog， 2002，34(1):25-34.

[8]Dinda S，Sanchez A，Moudgil V.Estrogen-like effects of thyroid hormone on the regulation of tumor suppressor proteins， p53 and retinoblastoma，in breast cancer cells[J].Oncogene，2002，21(5):761-768.

[9]Gonzalez-Sancho JM，Alvarez-Dolado M，Caelles C，et al. Inhibition of tenascin-C expression in mammary epithelial cells by thyroid hormone[J]. Mol Carcinog，1000，24(2):99-107.

[10]Tang HY， Lin HY， Zhang S， et al. Thyroid hormone causes mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of the nuclear estrogen receptor[J]. Endocrinology， 2004， 145(7):3265-3272.

[11]Silva JM， Dominguez G， Gonzalez-Sancho JM， et al.Expression of thyroid hormone receptor/erbA genes is altered in human breast cancer [J]. Oncogene， 2002，21(27): 4307-4316.

編輯/哈濤