化療藥物性肝損害研究進展

摘要：藥物性肝損害是化療藥物常見的不良反應之一，不僅使肝功能損傷進一步加重，還會影響抗腫瘤效果，是臨床值得重視的問題。本文就不同化療藥物性肝損害的特征及治療進行綜述。

關鍵詞：藥物性肝損害；化療藥物

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產物作用于機體導致的肝臟損傷[1]。化療藥物主要在肝臟中代謝，而藥物本身及其代謝產物容易引起肝細胞的損傷，干擾肝細胞的代謝，進而發生細胞壞死、脂肪變性、血管損傷等而發病。臨床上輕者僅表現為血清轉氨酶和膽紅素的輕度升高，重者則出現食欲不振、乏力、惡心，甚至出現黃疸、轉氨酶明顯升高等。

1常見致DILI的化療藥物及特征

阿霉素主要在肝臟內代謝，經膽汁排泄，膽汁瘀積可延遲阿霉素及其代謝產物的排泄，加重毒性，大量應用時容易引發藥物性肝損害，并且與任何可能導致肝損害的藥物聯用時均可加重其肝毒性[2]。紫杉醇主要在肝臟中代謝，隨膽汁進入腸道，經糞便排出體外，肝功能損害28%[3]，實驗表明紫杉醇的肝損害主要以肝細胞的脂肪變性為主，少數出現肝細胞點狀壞死。

鉑類制劑主要有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和奈達鉑等，在標準劑量下一般不會發生肝損害，房樹華[4]統計了224例使用鉑類患者發現轉氨酶升高的發生率達18.06%，且奈達鉑肝損害的發生率明顯低于其他三種鉑類（P<0.05）。

伊立替康（CPT-11）和其代謝產物SN38是TOP-I抑制劑，通過阻止DNA復制及抑制RNA合成發揮抗腫瘤作用，SN38主要在肝內滅活。TOP-I抑制劑另一種化療藥拓撲替康代謝產物約90%經尿液中排出，小部分經膽汁排泄，偶而出現一過性的轉氨酶升高。

2化療藥物性DILI的治療

DILI的治療要遵循充分了解患者的用藥史及肝臟的基礎疾病，合并肝炎者要聯合抗病毒治療，密切檢測肝功能，一旦出現肝功能損傷，要積極予以保肝治療。

解毒類藥物通過提供巰基或葡萄糖醛酸來增強肝臟的解毒功能，對抗氧化劑對肝細胞的破壞。代表藥物是硫普羅寧和還原性谷胱甘肽（GSH），硫普羅寧通過降低肝細胞、線粒體及ATP酶的活性，改善肝細胞結構和功能，從而促進肝細胞的修復和再生[5]。李鋒[6]觀察60例運用CMF方案全身化療的乳腺癌患者，發現硫普羅寧治療組肝損害的發生率僅7%，遠低于空白組的30%（P<0.05）。GSH具有抗氧化、促進肝臟酶的活性，保護細胞膜的功能[7]。此外，有學者研究表明對于乙肝病毒感染患者化療同時GSH聯合拉米夫定療效明顯優于單純拉米夫定抗病毒治療[8]。

甘草類制劑具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，甘草酸可以抑制肝細胞的炎癥反應，增強肝臟的解毒能力[9]。主要包括甘草酸二胺、異甘草酸鎂注射液、復發甘草酸苷等。甘草酸二胺能夠抗炎、抗過敏及抗氧化，異甘草酸鎂為第四代的甘草酸制劑，具有較強的保護肝細胞的作用，宋瑋觀察118例比較乳腺癌運用多西他賽+阿霉素方案化療患者，發現化療同時予以異甘草酸鎂保肝治療肝損害的發生率為2.5%，明顯優于空白對照組28.94%[10]。

此外，促進肝細胞再生藥物如多烯磷脂酰膽堿對肝細胞的再生和重構具有非常重要的作用，并且可以穩定膽汁。促進能量代謝藥物主要參與三羧酸循環和鳥氨酸循環，具有促進細胞除極化和細胞代謝的作用。

3結論

化療藥物性DILI限制了其臨床應用，影響了化療方案的療效。不同的化療藥的肝損害的特征也不同，DILI的發病機制是藥物本身及其代謝產物在肝臟中代謝引起肝細胞的損傷，干擾肝細胞的代謝，進而發生細胞壞死、脂肪變性、肝細胞纖維化、膽汁淤積、血管損傷等病理變化。臨床治療主要以解毒類、甘草類制劑為主，促進肝細胞再生藥物和促進能量代謝藥物也有應用，有些藥物的毒副反應不容忽視。但缺乏多中心隨機大樣本臨床研究，還需進一步探究。

參考文獻：

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[10]宋瑋.異甘草酸鎂與硫普羅寧在乳腺癌化療中預防肝損傷作用的比較[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（9）：73-75.編輯/張燕