化療藥物對婦科惡性腫瘤患者骨密度的影響

摘要：骨質(zhì)疏松癥是以骨密度明顯減少、骨組織微觀結構退變、骨骼脆性增加伴隨骨折風險升高為特征的全身代謝性疾病。目前婦科惡性腫瘤臨床上治療以手術為主放化療為輔，化療可以殺滅手術切除后殘存在血液循環(huán)中的腫瘤細胞，是控制腫瘤轉(zhuǎn)移最關鍵的臨床治療。化療藥物在治療婦科惡性腫瘤的同時可引起患者骨量流丟，使骨密度減少，甚至引起骨質(zhì)疏松，增加骨折的風險，影響患者的生存質(zhì)量。化療藥物的使用引起骨量丟失的主要原因除使性腺機能不全外，亦對骨有直接作用。

關鍵詞：婦科惡性腫瘤；化療；骨質(zhì)疏松

婦科惡性腫瘤近10年來發(fā)病率和病死率呈顯著增高且出現(xiàn)年輕化趨勢。子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌仍然是威脅女性健康三大婦科惡性腫瘤[1]。化療是婦科惡性腫瘤術前術后使用最廣泛的治療手段，但其對骨質(zhì)的影響常被人們忽視。嚴重者引起骨折將大大降低患者的生存質(zhì)量。

骨質(zhì)疏松癥是最常見的全身代謝性骨病，主要為包括細胞因子以及信號分子共同參與的，由破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨形成失衡。骨質(zhì)疏松是婦科惡性腫瘤化療患者的一項長期并發(fā)癥，常發(fā)生在股骨頸、腰椎等部位，一般不會急性發(fā)生，有時甚至癥狀不 明顯，直至骨折發(fā)生。化療藥物引起各種不良反應降低女性患者的生活質(zhì)量。隨著現(xiàn)代手術及藥物治療的發(fā)展，婦科惡性腫瘤患者生存期不斷延長，手術及輔助治療后的生存質(zhì)量越來越受到人們的關注。因此，化療后引起女性患者骨質(zhì)疏松的機制和原因也受到人們的重視。

1化療藥物對性腺功能的影響引起骨密度減少

化療藥物作用于卵泡細胞及卵巢組織，使卵巢功能受損，甚至誘發(fā)卵巢早衰，雌激素水平下降，引起快速骨質(zhì)流失[2]，骨礦物質(zhì)密度大幅下降，造成骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。一項10年的隨訪研究中表明[3]，75%患者使用化療藥物1年后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，5年后發(fā)展為閉經(jīng)，10年后化療誘導卵巢功能失調(diào)，患者腰椎骨量明顯減少。婦科惡性腫瘤日趨年輕，化療藥物對女性的性腺影響引起骨質(zhì)疏松，將長期影響其生存質(zhì)量。

1.1化療藥物對卵巢功能影響的機制

1.1.1通過對卵巢的直接毒性作用影響卵巢的功能 化療藥物對卵巢損害的嚴重程度可分為三類[4]：①損害較大：烷化劑如氮芥、 環(huán)磷酰胺等。這類藥物為細胞周期非特異性藥物，對卵巢的毒性不僅影響卵泡的成熟，還能消耗原始卵泡的儲備[5]。②對卵巢損害作用較小：抗代謝藥如5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤等，這些屬于細胞周期特異性藥物，一般作用于分化增殖期的細胞，而卵巢中多數(shù)原始卵泡處于靜止期，所以很少此起卵巢損害。③對卵巢損害作用尚不明確的藥物：如長春新堿、阿霉素，順鉑、博菜霉素等。

1.1.2通過抑制顆粒細胞的生長和分泌，引起卵巢早衰 顆粒細胞提供給卵泡生長發(fā)育過程所需要的營養(yǎng)和支持，并調(diào)節(jié)性腺激素對卵母細胞的作用，使用化療藥物后可抑制顆粒細胞的生長，破壞卵母細胞成熟的微環(huán)境，抑制卵泡細胞的生長發(fā)育及成熟，使卵泡刺激素、黃體生成素升高而雌激素水平下降，引起卵巢早衰[6]。

1.1.3通過化療藥物誘導卵母細胞或顆粒細胞凋亡影響卵巢功能 化療藥物可誘導卵細胞凋亡，一些研究表明化療藥物通過神經(jīng)鞘磷脂信號途徑[7]，使第二信使神經(jīng)酰胺合成增加，激活caspases蛋白酶誘導卵母細胞凋亡。而卵母細胞的凋亡僅僅是卵泡閉鎖的開始，卵泡顆粒細胞的凋亡才是卵泡退化的根本原因[6]，Bc1-2家族與卵巢顆粒細胞凋亡密切關系。鉑類藥物對顆粒細胞有抑制作用外還可以誘導其凋亡[8]。

1.1.4自身免疫反應 化療后部分卵巢組織發(fā)現(xiàn)淋巴細胞浸潤，出現(xiàn)卵巢炎的改變[9]。隨著淋巴細胞不斷地浸潤卵巢組織，破壞顆粒細胞，引起卵巢早衰。

1.2雌激素水平下降引起骨質(zhì)疏松

1.2.1雌激素對骨代謝的直接作用 雌激素可通過破骨細胞和成骨細胞的雌激素受體（ER）限制骨轉(zhuǎn)換，但雌激素缺乏時，這種限制受到抑制而增加骨轉(zhuǎn)化，破壞成骨形成和破骨吸收的平衡。此外，雌激素可下調(diào)腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）mRNA表達，TRAIL又與細胞凋亡關系密切，當雌激素缺乏時，雌激素還可能通過細胞凋亡途徑對成骨細胞和破骨細胞進行調(diào)節(jié)[10]。

1.2.2雌激素對骨代謝的間接作用 雌激素對骨代謝的影響可通過作用于細胞因子以及信號傳導通路而實現(xiàn)。雌激素可抑制由單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1、IL-6、TNF等骨吸收刺激因子（圖1），降低成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞中IL-6基因和TNF基因表達，抑制破骨細胞前體增殖分化發(fā)育成成熟破骨細胞[11]。IL-6和TNF是雌激素缺乏的早期作為旁分泌因素促進破骨細胞生成的重要細胞因子，與藥物性閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松有密切的關系。并且雌激素作用于成骨細胞上ER-，刺激人成骨細胞OPG基因的表達及蛋白的產(chǎn)生[12]。OPG為骨保護因子，能競爭性抑制ODF/OPGL與RANK的結合從而抑制破骨細胞的成生和功能（如圖2）。體內(nèi)實驗OPG可刺激正常鼠骨總體積及密度增加和改善去卵巢鼠的骨質(zhì)丟失，而在體外實驗中OPG抑制破骨細胞的形成[13]。因此化療引起卵巢早衰導致雌激素的缺乏可引起骨質(zhì)疏松。

2化療藥物對骨密度的直接影響

婦科惡性腫瘤切除卵巢后，可出現(xiàn)骨密度減少，實驗表明卵巢切除手術后使用抗癌藥物，使原有骨質(zhì)丟失程度進一步加劇，表明化療藥物對骨質(zhì)有直接的作用[14]，可直接破壞骨質(zhì)、影響I型膠原形成使骨形成障礙而骨吸收增加[15]。同時化療藥物抑制核酸和蛋白質(zhì)的生成[15]，破壞成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收的平衡，導致骨密度減少。如氨甲蝶呤（MTX）直接損害骨骼細胞及前體，改變骨髓微環(huán)境，降低前成骨細胞向成骨細胞增殖分化，影響骨基質(zhì)礦化和骨細胞的結構和功能，MTX抑制骨骼生長[16]。近年來紫杉醇聯(lián)合鉑類作為婦科惡性腫瘤的一線應用，二者聯(lián)合化療可影響到卵巢功能，順鉑則使骨吸收和骨形成均增加，但骨吸收大于骨形成[14]，引起骨質(zhì)丟失。化療藥物與激素減少一樣，骨質(zhì)代謝均可以成為高轉(zhuǎn)化型引起骨質(zhì)減少。

3化療藥物對其它方面的損害引起骨量丟失

化療藥物對全身器官都有損傷。其中對肝腎的影響也可引起骨質(zhì)代謝異常。化療藥損害肝腎，使維生素D3無法羥化，影響了1，25（OH）2D3生成，從而影響其對骨形成和骨吸收的代謝調(diào)節(jié)[17]；化療藥物對肝腎的損害可引起肝源性或腎源性糖尿病，當機體處于高血糖狀態(tài)下，影響成骨細胞分泌骨鈣素，使骨礦化速率降低，同時影響I型膠原形成，阻礙骨的形成。化療藥物引起胃腸道反應，出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹瀉等反應，導致鈣、蛋白質(zhì)等攝入減少、流失增加，直接影響鈣和維生素D3的吸收，引起骨密度減少。化療藥物對骨髓抑制作用，影響骨髓微環(huán)境，降低骨髓基質(zhì)細胞數(shù)量，使骨生成減少。

綜上所述，激素依賴性婦科惡性腫瘤患者，在切除卵巢后使用化療藥物后，使原有骨質(zhì)減少進一步惡化，這充分說明了化療藥物對骨質(zhì)的影響不僅是因為損傷性腺引起雌激素水平下降造成骨量減少，化療藥物對骨組織的直接毒性作用也不容忽視。對婦科惡性腫瘤患者使用化療藥物對骨代謝影響引起骨質(zhì)疏松應受到人們的重視。

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編輯/申磊