1—（雙（4—氟苯基）甲基）哌嗪的合成

摘 要：以4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過還原，溴化，取代三步反應制得1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪，三步反應總收率達到70.1%。本路線適合工業化生產。

關鍵詞：4，4'-二氟二苯甲酮；1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪；氟桂利嗪；合成

前言

鹽酸氟桂利嗪（flunarizine hydrochloride）是一種鈣通道阻斷劑，能防止因缺血等原因導致的細胞內病理性鈣超載而造成的細胞損害。適用于腦動脈硬化，腦血栓形成，腦栓塞，高血壓所致的腦循環障礙，腦出血，蛛網膜所致的腦循環障礙，腦出血等。1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪是合成鹽酸氟桂利嗪的重要中間體[1，2]，文章采用4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過鋅粉還原生成4，4'-二氟二苯甲醇，4，4'-二氟二苯甲醇和氫溴酸反應生成相應的溴代物4，4'-二氟二苯溴甲烷，4，4'-二氟二苯溴甲烷再與無水哌嗪反應生成目標產物1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪[3]，本方法采用的原料容易得到，價格便宜，收率達到70%以上，非常適合工業化生產。

1 實驗

主要試劑與儀器

4，4'-二氟二苯甲酮，鋅粉，40%氫溴酸和無水哌嗪均為工業品；其它試劑均為分析純。

Agilent 1100高效液相色譜儀，YRT-2型熔點儀。

合成

4，4'-二氟二苯甲醇的合成

向2L三口瓶中加入1000ml95%乙醇，110g（2.75mol） 氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入200g（0.917mol）4，4'-二氟二苯甲酮，升溫到50℃，每20min一次，分三次共加入150g（2.31mol）鋅粉，保持55℃反應1.5h。反應結束后，將體系降溫到室溫，過濾，用100ml乙醇漂洗濾餅，濾液減壓蒸出約600ml溶劑，向濃縮有機液中加入2400ml水，攪拌下，加入約210ml 31%鹽酸，調整pH到6，過濾，得濾餅濕品256g。

4，4'-二氟二苯基溴甲烷的合成

向1000ml三口瓶中加入200ml甲苯，攪拌下慢慢加入上一步的256g 4，4'-二氟二苯甲醇濕品，此時體系比較粘稠，攪拌下升溫到到70℃以后，體系中的固體慢慢溶解，控制體系溫度在75～80℃之間，30min內緩慢滴加200ml（1.38mol） 40%氫溴酸，然后于2.5h內滴入148g 98%濃硫酸，繼續保溫反應1h。向體系中加入340ml甲苯，降到室溫，分液，有機相用200ml 飽和碳酸氫鈉水溶液中和，200ml飽和食鹽水洗滌后待用。

1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪的合成

向2L三口瓶中加入180ml甲苯，攪拌下加入146g（1.69mol）無水哌嗪，然后升溫到80℃使得無水哌嗪全部溶解，于80～85℃之間3h內滴完上一步的反應液，繼續保溫反應2h。冰水浴降溫到10℃，過濾除去不溶物，濾液用500ml 10%鹽酸充分洗滌萃取，所得的鹽酸溶液用720ml甲苯分三次充分萃取干凈體系中的不成鹽的有機物，然后向該鹽酸溶液中慢慢滴入加入約460ml 10%氫氧化鈉水溶液，滴加過程中藥充分攪拌，最后調整pH 到10～11，體系中出現大量固體小顆粒，過濾，水洗干燥后得到白色固體184.6g，液相色譜純度98.7%，熔點88.5～91℃。

2 結果與討論

2.1 還原劑對4，4'-二氟二苯甲醇合成的影響

實驗首先研究了4，4'-二氟二苯甲酮的還原，酮的還原比較經典的還原劑就是硼氫化鈉，但是硼氫化鈉價格相對較高，因此實驗過程中還研究了鋅粉還原的方法，結果發現完全能夠達到硼氫化鈉的還原效果。鋅粉在堿性條件下的還原酮時，理論上一個當量的鋅粉即可還原一個當量的酮，但是本反應是非均相反應，通常要求鋅粉過量，本反應中，當鋅粉的摩爾量是4，4'-二氟二苯甲酮的摩爾2.5倍時，反應才能充分完成，此時的反應收率達到95.9%。

2.2 反應溫度對溴化反應的影響

4，4'-二氟二苯甲醇需要將它的羥基轉化成活性較高的基團再進行后續的取代反應，通常將它是轉換為硫酸酯或鹵素原子，如氯，溴等，由于下一步是與無水哌嗪反應，硫酸酯下來的硫酸能與2個當量的哌嗪成鹽，消耗哌嗪較多，因此文章對該方法沒有進行研究。文章也嘗試了先制得4，4'-二氟二苯基氯甲烷，然后再與哌嗪反應，實驗中發現4，4'-二氟二苯基氯甲烷與哌嗪反應的活性較低，需要較高的反應溫度，反應才能比較徹底，但是同時副產增多，最終產品必須精制才能得到合格的產品。在采用4，4'-二氟二苯基溴甲烷反應時發現溴取代反應條件比較溫和，反應速度快，并且副產物很少，因此文章重點研究了溴代反應，因為溴代反應同上步還原反應一樣為非均相反應，因此需要較好的攪拌效果，并且對反應溫度溫度有較高的要求，當反應溫度低時，反應時間長，而且很難達到反應終點，而反應溫度高時，反應物料顏色深，從而影響了最終產品的外觀，實驗最終確定較佳的溴取代反應溫度75～80℃之間。

2.3 取代反應的影響因素

4，4'-二氟二苯基溴甲烷與哌嗪反應的主要副產物為哌嗪上的兩個氮原子都發生反應生成的1，4-二（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪，要減少這個副產物一要哌嗪過量，二要調整加料方式，通過將溴代物滴加到哌嗪中的方法，使得體系中的哌嗪一直處于過量狀態，從而減少副產物的產生。該反應結束后，后處理方式很重要，處理得當，所得最終目標產物即可達到商品純度要求，這個過程中，首先需要鹽酸和甲苯溶液中的哌嗪和目標產物充分成鹽，并把它們轉移到水相中，而一些不能成鹽的溴代原料等雜質則留在了甲苯中，所得鹽溶液再經甲苯萃取，充分除去不成鹽的雜質，即可得到很純的哌嗪和目標產物的鹽酸鹽溶液，該溶液通過堿調節pH，使得目標產品從水中析出，由于哌嗪在水中的溶解性很好，因此，哌嗪無法析出，產品經過過濾，充分水洗即可得到純度和外觀俱佳的目標產物。

3 結束語

本路線操作簡單，原料易得，產物無需精制，適合工業化生產。以4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過鋅粉還原制得4，4'-二氟二苯甲醇，然后用氫溴酸溴代制得4，4'-二氟二苯基溴甲烷，最后與無水哌嗪反應制得1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪。三步反應的中間體都不需要精制，可以直接進行下一步反應，三步反應的總收率達到70.1%，產品液相色譜純度98.7%。

參考文獻

[1]王立升，李敬芬，周天明，等.氟桂利嗪的合成研究[J].中國醫藥工業雜志，1997，28（10）：438-440.

[2]鮑春和，陳子明，黃超倫，等.氟桂利嗪衍生物的合成[J].中國醫藥工業雜志，1991，21（5）：211-212.

[3] Regnier Gilbert L.，Guillonneau Claude G.，Duhault Jacques L.，Tisserand Francoise P.，Saint-Romas Guy，Holstorp Sophie M. European Journal of Medicinal Chemistry[J].1987 （22）：243-250.