組織細胞性壞死性淋巴結炎合并無菌性腦膜炎1例并文獻回顧

裴學玉，徐春華，池云，胡志亮

組織細胞性壞死性淋巴結炎又被稱為菊池病，日本學者菊池和藤本于1972年首次報道，是臨床上較為罕見的非腫瘤性自限性疾病，屬于淋巴結反應增生。主要表現為淺表淋巴結腫大、發熱、和白細胞減少，確診需依靠病理檢查，病理改變為淋巴細胞變性、壞死、部分細胞母細胞化、組織細胞增生，但無中性粒細胞浸潤［1］。菊池病總體發病率低，癥狀、體征、化驗檢查結果無明顯特異性，且臨床醫師對此病認知不足，容易誤診，故在此報告1例以無菌性腦膜炎為首發臨床表現菊池病病人的診治過程，并回顧相關文獻，總結該疾病特點。

1 病例資料

1.1 一般資料 女性，14歲，因“高熱12 d，頭痛、嘔吐7 d”于2022年6月10日入住南京市第二醫院，病人12 d前無明顯誘因下出現發熱，熱峰39.0 ℃，伴咽痛，自服退熱藥無改善，同時出現口腔多發潰瘍，7 d前病人出現頭痛，伴有惡心嘔吐，6 d前至淮安市淮陰醫院住院治療，住院期間予完善血常規（2022-06-04）：白細胞3.55×109/L、中性粒細胞0.62、淋巴細胞0.29、血紅蛋白138 g/L、血小板174×109/L，生化檢測：總膽紅素4.34 μmol/L、總蛋白67 g/L、白蛋白40 g/L、谷丙轉氨酶28 U/L、谷草轉氨酶29 U/L、肌酐47.2 μmol/L、尿酸209 μmol/L，C反應蛋白（CRP）4.55 mg/L，紅細胞沉降率12 mm/h，肺炎支原體免疫球蛋白（Ig）M及IgG抗體均為陰性，結核抗體陰性，肥達反應陰性，腺病毒抗體IgM 陰性，降鈣素原0.031 μg/L，白細胞介素-6為0.006 μg/L，腦電圖、腦CT未見異常，胸部CT（2022-06-04）示：未見異常，肝膽脾胰B型超聲未見異常。外院給予單磷酸阿糖腺苷（靜脈滴注，300 mg，每天1次）抗病毒，炎琥寧（靜脈滴注，160 mg，每天1次）清熱解毒，病人體溫無下降，2022-06-08停用單磷酸阿糖腺苷、炎琥寧，改為更昔洛韋（靜脈滴注，0.25 g，每12小時1次）抗病毒，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）（靜脈滴注，2.5 g，每12小時1次）抗感染治療。2022-06-09完善頭顱磁共振成像（MRI）提示兩側額頂葉散在液體抑制反轉恢復（FLAIR）序列高信號影，考慮炎性改變，腦脊液常規、生化、細菌培養未見異常，病人仍反復高熱，伴惡心嘔吐，查結核感染T細胞斑點試驗為陽性，懷疑結核性腦膜炎，現為進一步明確診斷入住我科，病人既往體健，發病前無呼吸道感染、腹瀉等感染性疾病史。

1.2 入院體格檢查 體溫39.5 ℃、脈搏110次/分、呼吸21次/分、血壓96/57 mmHg，左側頸部可觸及多發腫大淋巴結，最大者大小約1.5 cm×1.5 cm，質硬、活動可、觸痛，心、肺、腹未見異常。神經系統查體：高級皮質功能正常，顱神經、運動、感覺均未見異常，頸強直（頦胸距2橫指），克尼格征、布魯辛斯基征、巴賓斯基征陰性。

1.3 入院后輔助檢查 血常規提示：白細胞2.65×109/L、中性粒細胞0.62、淋巴細胞0.30、中性粒細胞絕對值1.64×109/L、淋巴細胞絕對值0.79×109/L、血紅蛋白128 g/L、血小板164×109/L，CRP 13.72 mg/L，生化檢驗提示：谷丙轉氨酶17.2 U/L、谷草轉氨酶36.7 U/L、乳酸脫氫酶455 IU/L、腺苷脫氨酶36 U/L、肌酐51 μmol/L、尿酸119 μmol/L，紅細胞沉降率14 mm/h，降鈣素原0.073 μg/L，白細胞介素-6 29.42 ng/L，鐵蛋白462 μg/L，抗核抗體陰性，巨細胞病毒DNA未檢出，EB病毒DNA為1 200拷貝/毫升，半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）0.41，1-3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）＜10 ng/L，隱球菌夾膜抗原為陰性，血培養：陰性，T淋巴細胞絕對計數示：CD4+T淋巴細胞計數為254個/毫升，CD4/CD8 0.87。

1.4 治療經過 入院后繼續予更昔洛韋（靜脈滴注，0.25 g，每12小時1次）經驗性抗病毒治療、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）（靜脈滴注，2.5 g，每12小時1次）抗感染治療、復方腦肽節苷脂（靜脈滴注，4 mL，每天1次）營養神經治療、甘露醇（靜脈滴注，25 g，每12小時1次）降顱壓，經過治療后病人體溫無下降。于2022年6月12日突發周身皮疹，伴有瘙癢，考慮藥物性過敏可能，暫停使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及復方腦肽節苷脂，同時予甲潑尼龍琥珀酸鈉（靜脈滴注，40 mg，臨時1次）脫敏治療，后病人皮疹逐漸消退，體溫降至正常。完善腦脊液化驗送檢宏基因組二代測序（mNGS）為熱帶念珠菌，序列數5，腦脊液常規、生化指標未見異常，腦脊液Gene-X-pert、抗酸染色、細菌、真菌培養、分枝桿菌培養均陰性，頸部淋巴結活檢病理提示：淋巴結正常竇隙樣結構存在，可見片狀、融合性淋巴組織壞死伴淋巴細胞浸潤，傾向急性壞死性淋巴結炎，特殊染色示：抗酸染色陰性、過碘酸雪夫染色陰性，巨細胞病毒染色陰性。通過病理結果明確診斷為菊池病，調整治療方案為醋酸潑尼松龍片50 mg每天1次頓服，經過治療后病人未再出現發熱，頭痛癥狀消失，隨后辦理出院，出院囑托病人繼續口服醋酸潑尼松龍片，每周減量5 mg，直至減量至無。

2 結果

隨訪至2022年8月10 日病人左側頸部多發腫大的淋巴結基本消失，一般情況良好，病情無反復，無后遺癥。

3 討論

菊池病是一種良性自限性疾病，該病的典型發病年齡＜30歲，以亞洲年輕女性發病為常見。目前病因及發病機制尚不清楚，現被接受的觀點為在致病因素的作用下T淋巴細胞介導的免疫應答過度反應［2］，目前廣為研究的假說有：（1）病毒感染。國內研究顯示，菊池病是病毒感染（EB病毒、巨細胞病毒、人皰疹病毒、人類微小病毒B19）誘發的免疫紊亂［3］，其中EB病毒在菊池病中研究最為廣泛， EB病毒感染可以通過自身的核心抗原激活特異性細胞毒性T淋巴細胞，從而激活FAS/FASL等多種途徑介導的細胞凋亡通道，引起菊池病［4］。本例病人血清學檢測EB病毒DNA為1 200拷貝/毫升，考慮病人是由于EB病毒感染誘發引起菊池病。（2）自身免疫紊亂。菊池病病人常常合并系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病，有報道提出抗核抗體陽性是菊池病進展為系統性紅斑狼瘡的危險因素［5-6］，本例病人抗核抗體陰性，暫未發現有自身免疫性疾病，后期仍需定期隨訪。（3）遺傳易感性。菊池病多發于亞洲青年女性，通過對此群體研究發現，人類白細胞抗原Ⅱ基因中的DPA1*01和DPB1*0202等位基因在菊池病病人中出現頻率較高［7］，有研究者認為原發性菊池病為常染色體或伴X染色體隱性遺傳病［8］。

菊池病臨床表現無特異性，確診主要依賴于病理檢查結果，菊池病病理分期分為增生期、壞死期、黃色期［9］。增生期表現為濾泡增生、組織細胞和淋巴細胞浸潤，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞缺失。壞死期表現為廣泛的組織細胞核破裂（核碎裂）和多個壞死灶，淋巴結構保持完整。黃色期組織細胞呈泡沫狀，壞死消退，在這些階段，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞缺乏，為壞死性淋巴結炎病理學特征［10］，本例病人頸部淋巴結活檢見片狀、融合性淋巴組織壞死伴淋巴細胞浸潤，缺乏中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，符合壞死性淋巴結炎病理學特征。

菊池病的典型臨床表現為發熱、白細胞減少、淋巴結腫大，通常累及頸部淋巴結，還可累及腋窩淋巴結，60%～90%的病人有頸后三角淋巴結腫大，淋巴結邊界清楚、活動度好，有壓痛［2］，可伴有其他不典型癥狀如寒戰、盜汗、食欲下降、體質量減輕、嘔吐、腹瀉、關節及肌肉酸痛等［11］。部分病人可出現皮疹，皮疹可位于頭面部、胸背部、四肢，呈蕁麻疹、風疹、藥疹樣皮疹、全身性多形性紅斑、丘疹及丘疹膿腫［12-13］。極少數病人可出現血液、骨髓、肺、漿膜腔、中樞神經系統多器官受累［14］，其中神經系統損害的菊池病病人僅有3%～10%［15-16］，神經系統損害中以無菌性腦膜炎發病的病人占比2.8%～9.8%［17］。因菊池病的發病與病毒感染相關，而病毒感染又是無菌性腦膜炎常見病因，故推測本例病人可能是由于EB病毒感染誘發免疫功能紊亂引起無菌性腦膜炎癥狀。病程中出現一過性皮疹，可能為藥物過敏所致，也可能是菊池病病程發展中出現藥疹樣皮疹。郭欣等［18］報道過菊池病合并中樞神經系統損害頭顱影像學受累部位可見T2和FLAIR序列高信號，有血管周圍強化。本例病人完善顱腦MRI可見兩側額頂葉散在FLAIR高信號影，有中樞神經系統損害影像學表現，同時腦脊液常規、生化、細菌培養均未見異常，診斷為菊池病并發無菌性腦膜炎，予甘露醇降顱壓、激素抗炎治療后頭痛、嘔吐癥狀消失。值得注意的是腦脊液宏基因組二代測序中查到5條熱帶念珠菌序列，但病人血清G試驗陰性，腦脊液培養未見真菌生長，故考慮背景菌污染可能性大，可見宏基因組二代測序盡管靈敏度高，仍須結合其他化驗及臨床，篩取對臨床診斷有指導價值的信息。

由于菊池病可累及多種組織器官，臨床表現多樣，尤其以非典型癥狀起病更加大了鑒別診斷的難度，結合本例病人臨床癥狀及異常化驗指標，需與淋巴結核、淋巴瘤、傳染性單核細胞增多癥、細菌感染相鑒別。鑒別診斷思路如下：（1）病人高熱，伴有頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，外院化驗血清結核菌素T細胞斑點試驗陽性，查體可見左側頸部淋巴結腫大，應與結核性腦膜炎相鑒別，我院復查血清結核菌素T細胞斑點試驗陰性，淋巴結活檢病理學結果不支持結核，未經抗結核治療病人病情好轉，予排除結核可能。（2）病人發熱、淋巴結腫大，鐵蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）升高，需與淋巴瘤鑒別，病人對激素應答良好，外周血白細胞及淋巴細胞未見增高，淋巴結組織活檢不支持該診斷。（3）病人發熱、淋巴結腫大、咽痛，同時血清LDH、EB病毒DNA水平高，考慮傳染性單核細胞增多癥可能，但外周血白細胞偏低、無異型淋巴細胞，經更昔洛韋抗病毒治療后效果不佳，排除該病可能。（4）病人有發熱、淋巴結腫大伴壓痛，入院查外周血白細胞、中性粒細胞正常，血培養陰性，抗生素治療無效，可排除細菌感染。

菊池病屬于自限性疾病，一般不需要特殊治療，有臨床癥狀且伴有淋巴結腫大或多器官受累的病人需要進行藥物治療［19］。菊池病應用抗生素治療無效，對部分非甾體抗炎藥物有效，對糖皮質激素治療具有較高敏感性。排除其他感染情況下可盡早應用激素治療來緩解癥狀，一般用潑尼松龍30～40毫克/次，1次/天，療程4～6周，避免過早停藥，降低復發率［20］。本例病人予口服醋酸潑尼松龍50 mg/d頓服，每周減量5 mg至無，頭痛癥狀消失，頸部腫大淋巴結逐漸縮小，體溫正常。值得注意的是目前菊池病僅有個案發生，國內沒有統一的糖皮質激素治療標準方案［21］，一般療程較長，而糖皮質激素副作用較大，易并發感染，應注意預防。

綜上所述，對臨床上急性起病，以不明原因發熱且伴有淋巴結腫大的病人要注意考慮菊池病可能，以腦膜炎為首發癥狀起病臨床上常常容易誤診，除病原學及影像學檢查外，應盡早完善淋巴結穿刺活檢明確診斷，應用糖皮質激素治療改善病人預后是治療的關鍵。