S100蛋白家族在腫瘤中的研究進展

【摘要】 S100蛋白家族在腫瘤發生發展中發揮重要作用。在s100基因家族中，共有22種異構體聚集在染色體1q21上且常在腫瘤組織中異常表達。S100蛋白參與許多細胞內外功能，比如調節細胞內環境Ca2+穩態、細胞增殖與凋亡、細胞侵襲、蛋白磷酸化、細胞支架構成、自身免疫和炎癥等。許多研究表明s100蛋白異常表達與腫瘤進展及預后密切相關。因此，S100蛋白將有望成為新的腫瘤標志物和靶向治療目標。本文將重點闡述s100蛋白在腫瘤中的作用。

【關鍵詞】s100；細胞凋亡；細胞增殖；細胞分化；腫瘤

【中圖分類號】R730.2 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0698-01

S100蛋白在細胞內外各種生物學過程中的復雜功能對腫瘤的發生進展發揮重要作用。對于s100蛋白促進腫瘤惡化和轉移中的生物性行為，未來研究需要更深的揭露其具體的分子機制和信號通路，為臨床治療提供新的治療靶點和標志物。

1 S100的生物性

S100基因家族是EF-hand類型Ca2+結合蛋白中最大的亞族。迄今為止，S100基因至少有25種不同的異構體，其中有22種位于異變染色體1q21上。S100蛋白以同源二聚體或二聚體復合物的形式存在[1]。大多數S100蛋白經過構象的改變都可與Ca2+結合，這種與不同靶蛋白結合的能力使其表現出廣泛的細胞內外活性。S100蛋白細胞內功能包括調節內環境Ca2+穩態、細胞周期循環、細胞生長與遷移、細胞支架構成、轉錄分子調控等。與此相反，細胞外S100蛋白以細胞因子結合到細胞表面受體的方式，如晚期糖基化終末產物（RAGE）和Toll樣受體（TLRs）發揮功效[2]。s100密切參與腫瘤發生和進展的生物學行為，使其備受矚目。許多研究支持S100蛋白與腫瘤的密切關系，首先大多數S100基因聚集在1q21染色體上，后者極易發生染色體的重組，促腫瘤發生；其次，在許多惡性腫瘤中S100蛋白表達增加，推測其異常表達與腫瘤發展相關；最后，某些S100蛋白可與腫瘤相關蛋白作用并調節NF-kB、p53和β連鎖蛋白等腫瘤因子，加速腫瘤發展。因此，S100蛋白在腫瘤發生及轉移、腫瘤微環境調節、腫瘤預后及其作為生物標記和預后因子的潛力中扮演重要角色。S100蛋白參與腫瘤發生和進展機制的闡明，將有助于我們對腫瘤發生的更深入了解并有望使其成為腫瘤治療的新靶點。

2 S100蛋白信號通路

研究報道，許多S100蛋白家族成員都可以和p53結合發揮作用。P53與S100A2、S100A9、S100A14和S100B等結合形成自控反饋通路，并刺激其它S100蛋白的分泌。總得說來，S100蛋白通過影響p53的活性介導細胞循環的調節和細胞生長。S100A2以Ca2+依賴性方式結合p53并活化p53轉錄活性，可加強p53在細胞阻滯和凋亡中的功能。S100A4過表達通過隔絕p53并上調p53靶基因蛋白驅動細胞進入G2/M期，值得一提的是S100A4還能活化野生型p53的p21/WAF1、MDM2等靶基因；另一方面，S100A4與p53的結合抑制了其磷酸化。然而，S100A4可展示出了不同的調節機制，它的過表達導致p21/WAF1轉錄的抑制，卻誘導前凋亡基因BAX的表達。相應的，S100A4卻能增強了p53依賴的細胞凋亡。這些現象揭示了S100A4通過p53及p53依賴的細胞凋亡發揮其在腫瘤發生發展中的功能。S100A6同樣可以和p53以Ca2+依賴的方式提高p53轉錄活性，促進其凋亡作用。其中S100A9以p53為靶基因，觸發p53依賴的細胞凋亡并介導凋亡路徑，從而影響p53功能并干預p53的轉錄活性。S100B對p53表現出了雙重調節效應——在正常細胞中，S100B通過Ca2+依賴性信號途徑提高p53核轉錄，然后促進p53調節的細胞增殖抑制和凋亡；在腫瘤細胞中，S100B結合p53以抑制其磷酸化并破壞p53四聚物，以此減少p53作為腫瘤抑制者的根本功能。

在某些情況下，S100成員通過不同的靶蛋白參與相似的細胞活動。體內外實驗表明，S100A2過度易位表達導致G1/S期細胞周期停滯，下調口腔癌癥中環氧合酶-2（Cox-2）抑制部分衰減細胞增殖。在內皮細胞循環中，S100A6的缺失誘發細胞周期停滯在G2/M期，降低周期蛋白依賴性激酶（CDK1）、細胞周期蛋白（CCNA1）、細胞周期素B（CCNB1）的表達。在胃癌細胞中，S100A6蛋白通過影響β連環蛋白的降解，負調控CacyBP/SIP介導的抑制細胞增殖和腫瘤形成等生物性行為。體內外實驗表明，S100A7依據微環境中ER受體狀態表現出不同的生物學活性。在ER受體陰性的乳腺癌細胞中，S100A7通過與Jab1相互作用促進細胞生長；同時，S100A7過表達通過誘發NF-kB的磷酸化和上調Akt的活性，增加MDAMB-231細胞存活率。相反，在ER受體活躍的乳腺癌細胞中，S100A7通過抑制β連環蛋白/TCF4信號通路以抑制腫瘤細胞生長。

在口腔鱗狀細胞癌（SCCOC）中，S100A7通過靶蛋白β連環蛋白的降解抑制細胞增殖。S100A8/A9是細胞增殖和抑制鱗狀細胞癌生長至關重要的調節者。S100A8/A9通過增加PP2A磷酸酶活性和p-Chk1磷酸化作用間接抑制有絲分裂原p-Cdc25c和p-Cdc2的磷酸化以阻止G2/M期Cdc2及細胞周期蛋白B1復合體的活性，結果導致細胞周期蛋白B1表達降低，細胞周期停滯在G2/M期，從而阻止細胞分裂。S100A11作為腫瘤抑制者通過TGF-β1蛋白發揮作用。值得一提的是，S100A11通過和膜聯蛋白A1相互作用抑制鱗狀細胞癌增殖。另外，S100A11作為腫瘤誘發因子并維持肺腺癌細胞的生長。實驗表明，S100B通過靶向作用于Ndr調節細胞分裂。體外培養的膠質瘤C6細胞中，S100B的累積與接觸抑制有關，而在人黑色素瘤細胞中，G1期S100B蛋白過表達和細胞周期進程相關。以上明顯相悖的結論表明細胞內S100B促進或抑制細胞生長功能依賴于細胞內的輔助因子，但具體機制尚未明確。

3 S100蛋白與腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是一種由基因調控的細胞自主性死亡過程，抑制或阻斷凋亡過程將加速腫瘤細胞的惡性轉化，許多證據表明s100蛋白在調節細胞凋亡過程中發揮至關重要作用。研究表明，基因敲除s100a4的胰腺癌中，細胞凋亡率顯著增加且BNIP3高表達使腫瘤細胞對放化療敏感性增強[3]。而在骨肉瘤細胞中，S100a6通過活化JNK信號通路觸發細胞凋亡。有學者提出，肝癌細胞中s100a6表達的上調，間接提高了caspase3活性，導致細胞凋亡率增高、細胞活性減低。細胞外表達s100a8/9能抑制一系列正常細胞的生長且能增強各種腫瘤細胞的活性。研究表明，s100a8/9通過線粒體選擇性釋放Smac/DIABLO及Omi/HtrA2并調節抗凋亡蛋白Bcl-2表達，發揮凋亡活性。另外s100a8/9可通過結合細胞表面受體，促進BNIP3的表達，從而引發自我吞噬功能，加速細胞死亡。S100a10可結合Bcl-2相聯系的死亡促進蛋白（BAD），抑制BAD導致的細胞凋亡。S100c/a11以AIF從細胞質向細胞核轉移的形式誘導細胞凋亡[4]。

4 S100蛋白與腫瘤細胞增殖

S100蛋白在異常細胞增殖中發揮重要作用，特別是S100A1、S100A4、S100A6、S100A8/A9及S100A14蛋白。細胞周期循環紊亂是細胞增殖異常的基本改變，S100通過自身特殊的靶蛋白影響細胞自主增殖。值得一提的是，在某些情況下S100蛋白之間相同的靶蛋白，使其具有相似的細胞活性。例如，細胞外S100蛋白家族能與RAGE相互作用強化MAPK和NF-kB信號通路，阻礙細胞增殖。另外，S100蛋白也能參與表皮生長因子（EGF）的信號調節。Grigorian證明，細胞內的S100蛋白與P53相互作用，改變了p53轉錄活性及其介導的細胞周期調節與增殖[5]。

5 S100蛋白與腫瘤細胞分化

不可控性增殖和侵襲性是腫瘤細胞的兩大突出特征。細胞異常增殖、細胞周期紊亂、正常凋亡減少、血管新生增加、侵襲及轉移、免疫逃避等均加速腫瘤形成。S100蛋白家族參與一系列復雜生物功能調節腫瘤因子的表達。S100蛋白在細胞內、外復雜的分子機制使其被廣泛研究。其中s100蛋白參與細胞增殖、凋亡、新陳代謝、腫瘤微環境調節等過程對腫瘤發生和進展密切相關。通過對s100蛋白機制的深入研究，為臨床腫瘤診斷與治療開拓新思路，有望成為腫瘤治療的新靶點。

許多腫瘤中存在細胞增殖與分化的紊亂，而聚集在1q21染色體上的s100蛋白，是表皮分化復合體（EDC）的重要組成成分[6]。s100蛋白參與EDC的終末分化并在腫瘤細胞的發生發展中扮演重要角色。另一方面，s100的表達水平和腫瘤分化密切相關，低分化胰腺癌組織中S100A11大量表達，而S100A14在低分化結腸直腸癌（CRC）、食管鱗表癌（ESCC）中表達率較低。有趣的是S100A2蛋白非正常表達和喉鱗狀細胞癌（LSCC）及ESCC腫瘤低分化密切相關，而在胰腺腫瘤細胞中表達不明確。

6展望

眾所周知，腫瘤細胞和許多基質細胞均能分泌S100蛋白。s100蛋白與生長因子、抑癌因子和SAA蛋白等相互作用影響腫瘤細胞與基質細胞的增殖、分化與凋亡。最新研究表明，細胞外基質（ECM）介導的腫瘤細胞與基質細胞間的相互“交流”在腫瘤細胞的轉移中發揮重要作用。因此，S100蛋白在細胞內外的活化、腫瘤細胞與基質細胞的信號通路等深入研究將有助于對腫瘤發生發展的深入理解，為臨床提供更堅實的理論支持。s100蛋白在腫瘤細胞及基質細胞中的深入研究，將加速腫瘤機制的研究進展，同時對臨床診斷、治療和預防具有重要指導意義。

隨著S100蛋白的深入研究，不僅為腫瘤機制的探討提供新的思路，而且有效控制S100的活性將有望成為腫瘤治療的新手段，擴展腫瘤外科治療的新視野。

參考文獻

[1] Donato R.Perspectives in S-100 protein biology.Review article.Cell Calcium 1991；12： 713-726.

[2] Donato R.Intracellular and extracellular roles of S100 proteins.Microsc Res Tech 2003；60： 540-551.

[3] Mahon PC；Baril P；Bhakta V et al.S100A4 contributes to the suppression of BNIP3 expression，chemoresistance，and inhibition of apoptosis in pancreatic cancer.Cancer Res 2007；67： 6786-6795.

[4] Makino E；Sakaguchi M；Iwatsuki K et al.Introduction of an N-terminal peptide of S100C/A11 into human cells induces apoptotic cell death.J Mol Med （Berl） 2004；82： 612-620.

[5] Grigorian M；Lukanidin E.Activator of metastasis in cancer cells.Mst1/S100A4 protein binds to tumor suppressor protein p53.Genetika 2003；39：900-908.

[6] Heizmann CW；Fritz G and Schafer BW. S100 proteins： structure，functions and pathology. Frnt Biosci 2002；7：d1356-1368.