梅毒與免疫相關因子基因多態性的研究進展

【摘要】梅毒是由梅毒螺旋桿菌（Treponema pallidum，TPLA，TP）感染引起的性傳播疾病，主要通過性接觸傳播，主要侵害皮膚粘膜和神經系統和心血管系統。梅毒的發病機制先目前尚未完全闡明，對于梅毒發病機制的研究目前主要是集中在白細胞免疫，認為梅毒發病與T細胞介導的天然免疫反應密切相關。如天然免疫受體TLR2（Toll樣受體2）通過識別梅毒螺旋體脂蛋白及細胞內信號傳導，聯系梅毒天然免疫和獲得性免疫，起到橋梁作用，對調節炎癥反應強度和維持免疫平衡具有重要意義。基因多態性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型（Genotype）或等位基因（Allele），其主要以三種形式存在于人類中，分別為：限制性片段長度多態性、DNA重復序列的多態性、單核苷酸基因多態性（SNP）。SNP近年來倍受關注，約占人類DNA序列變異的90%，在醫學和遺傳學中有重要意義。借鑒其他感染性疾病遺傳易感性的研究結果，本文將對對在梅毒免疫發病中重要免疫相關因子基因多態性研究現狀作一綜述。

【關鍵詞】 梅毒 基因多態性 天然免疫 單核苷酸基因多態性 TLR2

【中圖分類號】R589.5 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0690-03

1Toll樣受體（TLRS）基因多態性在梅毒中的研究進展

1997年，Medzhitov et al[1]首次在人體內發現與果蠅Toll蛋白同源的蛋白， 命名為TLRs。TLR超家族已有十五個成員被鑒定出來[2]， 目前僅對TLR2 和TLR4 進行了一定深度的研究。TLR2、TLR4 與宿主的免疫功能有著密切聯系， 可識別不同的病原分子。研究發現TLR2 和TLR4 均為革蘭氏陰性菌LPS的受體， 但TLR4 主要作為革蘭氏陰性菌LPS 的特異性受體，TLR2主要識別脂蛋白和肽聚糖。目前關于梅毒與TLR4基因多態性研究尚無相關報到。梅毒螺旋桿菌屬于革蘭氏-陰性桿菌，能釋放出包括脂蛋白在內的細菌大分子，激活TLR2， 其脂膜蛋白被樹突細胞、單核細胞膜上的TLR2所識別并與之結合，經過一系列復雜的細胞信號傳導，激活天然免疫。同時TLR2的信號通路還能刺激樹突細胞的成熟，誘導各種細胞因子、共刺激分子、黏附分子等表達，使得樹突細胞具備抗原提呈能力，樹突細胞成熟后，即從皮膚移行至周圍淋巴結，通過抗原組織相容性復合物的和呈作用刺激淋巴結內特異性T細胞的克隆增殖和細胞因子的釋放，并分泌趨化性細胞因子，而后將病原體轉移至淋巴結，將抗原提呈給初始T淋巴細胞并使之激活，啟動獲得性免疫[3]。有研究顯示，TLR2在梅毒感染機體免疫識別信號轉導過程中起著一定的作用[4、5]。目前研究較多的是TLR2兩個SNP位點Arg677Trp和Arg753Gln多態性與感染性疾病的關系，有研究表明TLR2 Arg677Trp多態性在牙周炎患者中呈高檢出率[6]。近來的研究顯示兒童急性風濕熱、過敏性皮炎與TLR2 Arg753Gln可能存在相關性。劉春、齊淑貞等[7]對94例梅毒患者、102例健康對照者Toll樣受體2基因單核苷酸多態性研究結果顯示TLR2基因Arg753Gln位點單核苷酸多態性與梅毒遺傳易感性無相關性。

綜上所述，TLR2在梅毒的天然免疫中雖然起著極其重要的作用，但是目前仍沒有確切的證據能夠顯示其基因多態性與梅毒的易感性和發病存在相關性，也可能真正存在相關的多態性位點仍沒有發現。

2白介素-4（IL-4）多態性與梅毒相關進展

白細胞介素4（IL-4）是1982年由Howard首次發現的，又名B細胞生長因子，是一種具有多種生物學活性的細胞因子。IL-4主要由活化的TH2細胞及肥大細胞產生。在梅毒免疫反應機制中，IL-4活化靜止的B細胞，促進B細胞表面MHC II類抗原表達升高，并增強B細胞的抗原提呈和T淋巴細胞激活能力。IL-4是相應的Th細胞克隆的自分泌生長因子，促進Th0細胞向Th2細胞分化，并可單獨維持Th2細胞的增殖，從而調動機體的體液免疫應答，IL-4是調節Th2細胞的重要細胞因子，IL-4分泌水平的變化將影響機體的Th應答模式。

IL-4基因位于染色體5q31—33的多基因區內，該基因區含有大量參與變態反應和慢性炎癥的調節性細胞因子基因，而IL-4基因與IL-5、IL-13的編碼基因緊密相連，形成細胞因子基因簇，研究證實該基因區與很多慢性免疫疾病相關[8]。目前，大量研究發現，IL-4基因多態性在多種免疫性疾病和感染性疾病中起重要作用[9、10]，但關于IL-4基因多態性與梅毒遺傳易感性關系的相關研究較少，劉春等對94例梅毒患者白介素4單核苷酸多態性研究發現：IL-4基因-590C/T位點單核苷酸多態性與梅毒遺傳易感性無明顯相關性[7]。

3 腫瘤壞死因子一α（TNF—α）多態性與梅毒相關進展

TNF-α由TH1細胞分泌產生，是人體內的一種炎性細胞因子，具有重要免疫調節作用。TNF—a基因5’端為高突變區，存在多個單核苷酸多態性位點，其中目前研究最深入也是最常見的是-238位點和-308位點G/A的雙等位基因多態性，其他多態性位點還有-163位點、-376位點等位點也都存在相同的多態性變化[11]。

作為一種主要的TH1細胞因子TNF—α在梅毒免疫應答過程中主要起促進炎癥及免疫調節作用。梅毒螺旋體感染人體后，其表面毒力因子刺激樹突狀細胞（朗格漢斯細胞）、巨噬細胞分泌TNF—a等炎性細胞因子，TNF—a可促進中性粒細胞的趨化作用及吞噬殺傷能力，參與激活T、B淋巴細胞，增強抗原遞呈及表達，從而調節機體的體液免疫和細胞免疫反應[12、13]。目前有大量研究結果發現TNF—a 單核苷酸多態性位點-238G/A和-308G/A的基因多態性與多種感染性、免疫性疾病有關，如-308位點基因多態性與麻風桿菌感染、皮肌炎等[14、15]；但直到目前，國內外對梅毒易感性與TNF—a基因-308G/A位點相關性的研究報道很少見。劉春、王千秋等對94例梅毒患者對比102例健康病人的腫瘤壞死因子—α基因-238位點多態性進行了研究分析，結果表明TNF—a基因一238位點G、A單核苷酸多態性與梅毒遺傳易感性無明顯相關性[16]，實驗者考慮到樣本較少，將增大樣本量后再做分析。

4其他相關因子基因多態性與梅毒相關進展

除上述相關免疫因子基因多態性與梅毒相關性研究外，近年來，紅細胞免疫逐漸成為感染性疾病的研究研究熱點之一。李世慎、李文竹、蔣霞等對梅毒患者紅細胞CR1密度相關基因多態性進行了研究，其結果表明并無差異性，即梅毒患者的紅細胞免疫功能低下與紅細胞CR1基因發生突變關系不密切[17]。

5 小結

目前梅毒免疫發病機制尚不明確，研究認為，人體在感染梅毒后將發生復雜的細胞免疫和體液免疫。Toll樣受體作為天然免疫中的重要識別受體，在感染性疾病的防御中將會有不可替代的作用，其多態性可能影響疾病的發病，病情以及預后，尤其是TLR2在梅毒的免疫發病機制中起到了橋梁的作用，聯系了梅毒的天然免疫和獲得性免疫，而TNF-α和IL-4分別為Th1型細胞免疫為主和Th2型體液免疫為主介導的重要細胞因子，在梅毒免疫發病機制中有不可或缺的作用。目前針對梅毒的相關免疫因子的多態性研究尚比較少見，所報道的實驗結果大多也都表明上述相關因子的基因多態性與梅毒遺傳易感性無相關性，有可能跟研究樣本量的大小有直接關系，但并不表明其它未研究的免疫因子的基因多態性在梅毒的發病、病情變化、預后以及易感性中沒有作用，關于梅毒及相關的免疫因子基因多態性的研究還有待擴展和加深。

參考文獻

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