luminalB型乳腺癌治療進展

【摘要】乳腺癌是具有分子差異的一類高度異質性的腫瘤，依據原有傳統乳腺腫瘤分類、分期依據相同的乳腺癌患者，即使接受相同的化學治療后，其治療效果及預后并不相同。luminalB型發生率中相對較低，患者多為老年患者，臨床分期沒有明確集中性，患者接受內分泌治療敏感，對于化學治療敏感性相對容易改變。

【關鍵詞】 乳腺癌 分子分型 治療

【中圖分類號】R736.3 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0686-02

中老年女性最常見惡性腫瘤中乳腺癌占很大比例，隨著分子生物學技術的不斷發展，學者從生物學角度更深一步研究乳腺癌的亞型分類，在腫瘤免疫組化及腫瘤基因分析方法的不斷發展中，檢測到多種藥理學標記物的表達，現對乳腺癌的分子亞型分類就是以這些標記物的表達為依據[1]。

1.乳腺癌分子分型

乳腺腫瘤的傳統分類以形態學為主，而乳腺癌分子分型則是以分子水平特征為基礎對乳腺癌進行亞型分類。而這些分子水平特征是通過免疫組化、基因芯片等分子分析技術來提供[2]。perou 和sorlie等，將乳腺癌分成四類亞型：luminal A{ER（+）或PR（+）且 her-2（-）}， luminalB{ER（+）或PR（+）且 her-2（+）}，her-2過表達型{ER（-）、PR（-）且 her-2（-）}，basal-like型{ER（-）、PR（-）且 her-2（-）}[2，3]。

2.luminalB型乳腺癌分型特點

同被認可為此型標記物的還有CK18、CK19、CK7/8等官腔型細胞因子。增殖相關基因不斷高表達，其基因表達則按從低到高順序為特點。在乳腺癌中，luminalB

型發生率中相對較低，患者多為老年患者，臨床分期沒有明確集中性，患者接受內分泌治療敏感，對于化學治療敏感性相對容易改變。Durbecq等[4]報道顯示，Luminal B型的療效及預后與乳腺腫瘤的高度增值、分化程度低、腫瘤大小徑及淋巴結受侵數目呈顯著正相關。luminalB的無病生存時間與luminalA相比較短，總生存質量較差。

3.luminalB型乳腺癌治療進展

因her-2（+）luminalB型乳腺癌對內分泌治療不及luminalA敏感性高。意大利學者Laurentiis等[5]搜集分析有關her-2過度表達患者行內分泌治療后反應的相關資料，研究結果明確顯示任何形式的內分泌治療對H er-2過度表達的乳腺癌患者的有效率均較低，因此也提示該組患者需要加強全身化療的必要性。就于H er-2過度表達乳腺癌患者赫賽汀輔助治療的HERA試驗、PittsburghA1-legheny腫瘤中心的最新研究結果，顯示Herceptin與內分泌治療的聯合應用方法，必將成為以后臨床主要研究方向。

3.1手術治療

乳腺癌治療以手術為主，人們在對乳腺癌不斷研究了解過程中，也逐步提出對生活質量及美觀的需求，從而乳腺癌手術范圍從大逐漸在縮小，常見手術方式為：改良根治術、保乳術，前哨淋巴結活檢、乳房假體再造術、射頻消融等.Nguyen[6]等對793例浸潤性乳腺癌患者行保乳術的病例進行研究分析結果顯示，luminalB患者行保乳術相對有利于預后。現對于各分型乳腺癌采取不同手術方式利弊研究分析的材料仍無報道，待進一步研究。

3.2化學治療

乳腺癌的主要治療由原有的以手術治療為主逐漸發展為多學科的綜合治療，正是由于發現接受全身性化學治療的乳腺癌患者的無瘤生存率和總生存率有所提高的緣故。現乳腺癌的化學治療分為術前的化療即新輔助化療（NAC）及術后的輔助性化療。

3.3術前化療

乳腺的新輔助化療（NAC）指在對非轉移性腫瘤的局部治療前進行的全身性、系統性的細胞毒性藥物治療。新輔助治療并不能提高乳腺癌患者的長期生存率，但可提高保乳率，敏感性可提示遠處微轉移病灶的對化療的反應，并可指導術后化療選擇。國內學者發現，含紫衫及蒽環類新輔助化療對于luminalB、Basal-like亞型、her-2/eER-患者治療敏感性優于luminalA型患者，因此乳腺癌分子亞型有助于新輔助療效的預測。目前認為luminalB亞型的首選治療方案為與取妥珠單抗聯合的新輔助化療。

3.4術后化療

1988年EBCTCG對47組約18000例乳腺癌患者術后輔助化療結果分析發現，不論淋巴結是否轉移，術后輔助化療都能提高患者無瘤生存率和遠期生存率。對于術后輔助化療的指征，國際上尚無統一指征。2001年ST.Gallen會議認為淋巴結有轉移的患者術后均應接受輔助性化療，無轉移者根據其年齡、腫瘤大小、組織學分級、激素受體等參數來確定復發風險。常用化療方案：CMF、AC、CAF、CEF等。近年來隨者分子生物學的方法逐步應用于腫瘤生物特性上，多項研究發現，HER-2高表達乳腺癌不論淋巴結轉移有無都顯示預后差，在應用輔助化療時HER-2基因高表達者對烷化劑類化療藥物療效差，而對蒽環類及紫杉醇藥物療效好。

3.5內分泌治療

據統計，百分之六十乳腺癌患者屬于Luminal型乳腺癌又稱激素依賴性乳腺癌，該型患者對內分泌治療較敏感、預后好。多見于老年患者。國內外大量臨床試驗已證實，內分泌對于ER、PR陽性表達的乳腺癌患者治療反應及預后都較好。三苯氧胺對于雌激素陽性的乳腺癌患者來說是術后輔助治療應用最為廣泛的內分泌藥物。但因her-2陽性，因此luminalB型對三苯氧胺反應性較luminalA型明顯下降，并有導致血栓栓塞、子宮內膜癌等副作用的危險性。但有研究顯示絕經前HER-2表達的水平和腋淋巴結轉移狀態不影響乳腺癌患者對三苯氧胺治療敏感性，絕經后her-2表達水平對于淋巴結陰性患者不影響接受三苯氧胺治療的敏感性[7]。國內學者研究乳腺癌中LuminalB型患者接受芳香化酶抑制劑效果較好，因其藥物對ERPR雙陽性療效優于ER+/PR-組，不受腋淋巴結狀態的影響。

3.6放射治療

放射治療與外科治療相輔相成，針對乳腺癌術后是否行放射治療，cNCCN指南也指出，對于腋窩淋巴結陽性大于等于四個的乳腺癌患者行需行術后放療，對于腋窩淋巴結存在陽性卻不差過四個以上乳腺癌患者行手術治療后可積極行放療。有學者統計luminalB型乳腺癌患者病例，將其是否根據cNCCN指南行放療分成標準及分標準組，通過比較各組的符合放療與未放療病例，究顯示標準組無病生存率總與生存率明顯高于非標準組，因此cNCCN指南對于患者術后放射治療效果具有一定指導意義。乳腺癌中her-2過表達型患者可對放療治療抵抗，對于該類患者應加強綜合治療。

3.7靶向治療

曲妥珠單克隆抗體是人源化的重組抗HER-2單克隆抗體，是一個95%來自人和%5來自鼠的lgG抗體。研究觀察，常規化療與曲妥珠單抗的聯合使用應用于her-2陽性轉移性乳腺癌的后續治療病例，顯示聯合應用可以提高患者治療有效率和患者的總生存期。但曲妥珠單抗也有它的缺點耐藥性，即使當初接受曲妥珠單抗治療有效的乳腺癌患者治療后1年內仍能對其產生耐藥性，因此有待于對其進行更深入的研究。

4.預后

乳腺癌中最易復發的是基底樣型乳腺癌，her-2（+）次之，luminalB型較低，對于復發轉移率、疾病進展速度及生存率而言，基底樣型乳腺癌最差，luminalB型較好。國內學者對400多例乳腺癌患者進行研究分析，發現各分子亞型的遠處轉移存在差異性，luminalB遠處轉移率居中，luminalA遠處轉移率最低，未發現局部復發率存在差異性。

5.展望

乳腺癌治療需涉手術、化療、放療、生物等多學科的綜合性治療，luminalB既存在激素受體陽性特點又存在her-2陽性特征，對于此分子亞型的治療研究需多元化研究探討從而達到治療更個體化，最終達到提高患者無病生存率及總生存率，這有待于學者進一步探索。

.參考文獻

[1] Dabbs DJ；Chivukula M；Carter G Basal phenotype of ductal carcinoma in situ：recognition and immunohistologic profile. Mod Pathol， 2006（11），1506-1511

[2]NCI Director′s challenge：toward a molecular classification of tumors .http：// grants.nih.gov/grants/guide/rfa-files/rfa-ca-98-027.html

[3]llhemelandu CU；Leffall LD Jr；Dewitty RL Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African-American women：age-specific prevalence and survival。J Surg Res，2007，143（1）：109-118

[4]Durbecq V；Ameye L；Veys I A significant proportion of elderly patients develop hormone-dependant \"luminal B\" tumours associated with aggressive characteristics，Crit Rev Oncol Hematol，2008，67（1）：80-92

[5]Laurentiis M；Arpino G；Massarelli E A meta-analysis on the Interaction between Her-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer，Clin Cancer Res，2005，11（3）：4741-4748

[6]Nguyen PL；Taghian AG；Katz MS Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor，progesterone receptor，and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy，J Clin On-col，2008，26（14）：2373-2378

[7]張瑾 張晶紅 劉艷 郝曉甍 方志沂 李樹玲