高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的進展

【摘要】 高強度聚焦超聲（HIFU）是一種新型的非侵入性治療方法，已在胰腺癌等實體腫瘤的臨床治療中顯示出安全性和有效性。初步研究表明：它可能是對不可切除的胰腺癌患者癌癥疼痛的一種重要姑息治療手段。基于臨床研究文獻，本文綜述了當前HIFU治療胰腺癌的臨床應用，并討論了未來的應用和挑戰。

【關鍵詞】 高強度聚焦超聲；胰腺癌

【中圖分類號】R3 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0678-01

胰腺癌是一種惡性程度高，手術切除率低且預后差的一類消化系統常見腫瘤。這幾年各地流行病學調查可見，胰腺癌在全國各地發病率呈上升趨勢。現在對于胰腺癌的主要治療手段手術治療、化療、放療、分子靶向治療均不能在延長患者生存時間上有重大突破，很多胰腺癌患者的生存時間仍是確診后的4-6月，因此迫切需要探求一種能在綜合治療中提高其生存質量和生存率的方法。近20年來，高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound ，HIFU ）作為一種治療胰腺癌方法受到國內外專家學者的廣泛關注，國內外研究機構也進行了大量的臨床試驗研究，其可行性、安全性和有效性初步得到證實，這些結論為晚期胰腺癌患者的生存期延長和生活治療的提高提供了一條新途徑。

一單獨HIFU治療胰腺癌

對于晚期胰腺癌患者，單獨運用HIFU治療的報道有許多，都證實HIFU具有良好的安全性、有效的。Wang 等[1]應用HIFU治療40 例晚期胰腺癌，無 1 例嚴重并發癥及不良反應發生，王群[2]等對64例晚期胰腺癌進行HIFU治療。結果 5例（7.8%）完全緩解（CR），20例（31.2%）部分緩解（PR），15例（23.4%）穩定（SD），有效率達62.4%；無嚴重不良反應發生。Orgera等[3]，全組患者的中位無進展生存期為5個月，其中Ⅲ期患者的中位生存期為10個月，Ⅳ期患者為6個月，全組患者的6個月及1年生存率分別為58.5%和 30.1%。這些研究都表明HIFU治療對于晚期胰腺癌患者有著不錯的臨床療效，同時也有著良好的安全性。另外，也有研究證明HIFU的凝固性壞死纖維化能有效的阻止腫瘤細胞的播散和轉移 [4]；同時Wu F等[5]的研究表明HIFU術后患者的抗腫瘤細胞免疫得到提高，這也極大的改善HIFU治療病人術后長期自身抗腫瘤的能力。

上述研究中可見并不是所有患者對單獨HFIU治療敏感。那么影響單獨HIFU治療胰腺癌療效的因素主要包括：1.精準的定位：胰腺的解剖學位置決定了即使嚴格腸道準備下部分靶病灶也難以精確定位，治療的焦點可能損傷周圍重要的臟器。Ge等[5]提出了一種安全治療的焦點深度模式，即胰腺癌腫瘤后深度<7cm可能是最小不良事件發生的有效HIFU消融深度。但高強度聚焦超聲治療胰腺癌并不僅僅受解剖學位置的影響，呼吸運動也是一個影響因素，手術中采用的麻醉方式也許能帶來不錯的改變，但這還需要通過更多的臨床研究來得到最佳的解決辦法。2.治療靶區充分的治療劑量即治療范圍：胰腺周圍有許多重要內臟器官，消融范圍較大時難免刺激周圍組織帶來并發癥，另外胰腺本身損傷后無菌性炎癥帶來的并發癥，這些都會導致靶區域治療過程中治療劑量投放困難，這一矛盾目前無法得到根本解決，需要通過設計更好的治療參數，更精確地控制治療劑量投放的總量來盡量解決。

雖然臨床研究已基本肯定了HIFU 治療胰腺癌的安全性及有效性，但不可否認HIFU在臨床應用中還有許多技術難題需要解決，特別是消融范圍的把握等還有待進一步提高。

二HIFU姑息性治療胰腺癌止痛

手術不可切除的胰腺癌患者，影響其生存質量的重要因素是疼痛，而胰腺癌疼痛的可能機制有：1.胰腺癌是一種強神經侵潤能力的惡性腫瘤，其神經侵潤能力明顯高于其他惡性腫瘤，可直接侵潤一線神經纖維引起疼痛。2.胰腺癌細胞在生長過程中可分泌小分子物質引起胰腺周圍神經炎癥或者神經纖維化引起疼痛；3.對于生長速度較快的新生物，可對包膜張力感受器形成強烈刺激而出現相應疼痛癥狀；4.胰腺惡性腫瘤尤其胰頭部腫瘤壓迫胰管，引起胰管內壓力增高引起疼痛；5.胰腺癌組織生長過度，壓迫腹膜后神經叢引起腰背部疼痛[6]。HIFU姑息性止痛相關研究越來越受到重視，HIFU止痛機制為腫瘤組織經HIFU治療后發生凝固性壞死，一面消除了侵潤神經引起的疼痛，另一面控制了腫瘤生長的速度減輕壓迫癥狀。Orgera等[3]的研究結果為HIFU治療晚期胰腺癌患者無嚴重并發癥及不良反應發生且治療后疼痛緩解率達87.5%，中位疼痛緩解期約10周。Gao等[8]對39例局部晚期胰腺癌病人用HIFU治療，其結果顯示HIFU治療的患者沒有嚴重并發癥或不良事件。約79.5%的病人疼痛緩解，中位總生存時間為11個月，患者6個月和1年生存率分別為82.1%和30.8%。但上述研究可見仍有部分HIFU姑息性治療止痛患者疼痛緩解不明顯，推測其原因與胰頭部梗阻性疼痛不能得到根本性的解決有關，造成HIFU術后止痛效果不佳或無效。這一矛盾還需要更嚴格地篩選治療的適應癥來盡量解決。三HIFU治療化療耐藥性胰腺癌

化療是治療晚期胰腺癌的有效方式，可以延長患者的總生存期[9]。Burris等[10]一項III期臨床試驗表明吉西他濱單藥在臨床獲益優于5-FU單藥，這一研究成果使吉西他濱成為了晚期胰腺癌一線用藥。但近幾年來關于胰腺癌多藥耐藥報道越來越多，如何有效避免患者出現化療耐藥性，進一步提高患者生存質量也越來越受到關注，于是化療聯合其他治療的研究也在臨床上得到越來越廣泛的開展，較為多見的就是HIFU治療聯合化療。

Lee 等[11]對12例胰腺頭、體部晚期不能手術切除的腫瘤患者予以低劑量HIFU治療，其中3例同時接受吉西他濱（每隔1周1000mg/1kg靜脈化療，共3次）聯合治療，結果顯示3例聯合治療患者的生存期分別為26.0、21.6 及10.8 個月，腫瘤進展期分別為13.4、11.5和9.9個月；而9例單純HIFU治療患者的中位生存期為10.3個月，腫瘤進展期為 4.4個月。由此可見，對于胰腺癌患者HIFU聯合化療能進一步提高臨床療效，給患者帶來更長的生存獲益。孫杰等[12]報道了30例胰腺癌患者，分成GP方案化療+低功率HIFU組與單純GP方案化療組。試驗組臨床癥狀較對照組明顯減輕（P<0.05），影像學可評價病灶：試驗組CR 0例，PR 0例，SD 11例，PD 4例，DCR為73.3%；對照組CR 0例，PR 0例，SD 7例，PD 8例，DCR為46.7%，兩組比較差異有顯著性（P<0.05）。與治療前相比，試驗組治療后MDR1 mRNA、MRP mRNA及p53表達水平顯著降低，而對照組則無明顯變化。由此可見，關于化療藥物耐藥性上HIFU有著其獨特的緩解作用，但是這些還需要進一步的臨床研究去證實。

由此可見HIFU聯合化療對于一部分多次化療后出現病灶進展的病人提供了一種新的治療模式，但是這種模式還需要更多的相關臨床研究來證實它。

四HIFU與其他方法聯合治療胰腺癌

HIFU不僅僅能與化療等方式聯合使用，近來一些研究也提示HIFU與祖國傳統醫學也有著良好的相互促進作用。王琨等[13]研究了86例晚期胰腺癌患者HIFU手術前后服用清熱化濕為主的中藥治療。結果治療后1個月HIFU輻照病例CR0例，PR8例（9.3%），SD64例（74.4%），PD14例（16.3%）。全組患者中位生存時間6個月，半年和1年生存率分別是52.0%、11.4%。73例治療前糖類抗原199（CA19-9）升高的患者，治療后有12例下降，36例治療前糖類抗原242（CA242）升高的患者治療后有15例下降。所有病例治療后疼痛緩解有效率為70.9%（61/86）。王纓等[14]觀察高強度聚焦超聲聯合中藥消積疼散對胰腺癌血清可溶性IL-2受體的影響，發現與吉西他濱聯合HIFU相比，HIFU聯合中藥能有效的激活機體自身白細胞介素/白細胞受體系統，提高其免疫活性，進而發揮自身機體免疫作用。這些都表明HIFU聯合中醫藥治療的有效性，能進一步提高HIFU治療療效，但這些研究缺乏大樣本隨機對照研究，所以HIFU聯合中醫藥治療的模式仍需要更多的研究去得到一個完善的治療方案。

綜上所述，隨著關于HIFU聯合中醫藥治療等的研究，以及HIFU設備的進一步更新，必將會給患者帶來更少不良反應的HIFU治療新模式。

五展望

HIFU治療晚期胰腺癌的多年的臨床研究表明它有著其獨特的作用，不論是單獨姑息性治療，還是與其他治療的結合都能極大的改善胰腺癌晚期患者生存現狀。這也說明HIFU對于胰腺癌治療有著極大潛力，但這些都有待更進一步多中心、大樣本的隨機臨床對照試驗來明確。雖然HIFU治療胰腺癌有著一定的優勢，但是我們仍要看到其存在的不足，比如精確定位、消融范圍等都有待更深入的探討。有理由相信隨著技術設備的不斷改進，治療方案的優化，以及更多臨床試驗和長期療效隨訪研究，HIFU將會在胰腺癌綜合治療領域發揮越來越巨大的作用。

參考文獻

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