甲巰咪唑致嚴重粒細胞缺乏臨床分析

【摘要】目的 旨在進一步提高臨床醫師對甲亢的認識，更好地做好預防及治療工作。方法 通過分析應用甲巰咪唑致嚴重粒細胞缺乏癥的臨床資料，探討其臨床特點、發生機制及預防診療措施。結果 甲巰咪唑是甲狀腺機能亢進癥的一線治療藥物，粒細胞缺乏是其少見但嚴重的副作用，可預測性差。結論 在抗甲狀腺藥物用藥過程中特別是治療初期，應高度警惕粒缺的發生。

【關鍵詞】甲狀腺機能亢進；甲巰咪唑；粒細胞缺乏癥

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0264-01

甲狀腺機能亢進（簡稱甲亢）是臨床上常見的內分泌疾病，Graves病是導致甲亢的主要疾病，與自身免疫有關。抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drugs， ATD）是甲亢尤其是Graves 病的基礎治療，緩解率為30%～70%。甲巰咪唑（MMI，他巴唑）作為甲亢的一線治療藥物，療效肯定，但可引起粒細胞減少或缺乏。資料顯示[1]，0.3%～0.6%的使用者可發生粒細胞減少，重者可出現粒細胞缺乏。臨床上該藥導致嚴重粒細胞缺乏相對罕見，一旦發生，容易合并感染、敗血癥、休克，甚至誘發甲亢危象而危及生命。現將我科近期收治的1例因使用甲巰咪唑引起嚴重粒細胞缺乏的病例資料進行分析如下。

1病歷介紹

患者男性，48歲，主因“心慌、怕熱、多汗、乏力半年，加重2周。”于2013年2月17日入院。患者于半年前出現心慌、怕熱、多汗、情緒急躁等高代謝癥候群，伴有乏力、手抖、體重明顯下降，2周前上述癥狀加重，未予重視及正規治療。查體：雙側甲狀腺Ⅱ度腫大，質軟，無壓痛，局部未聞及血管雜音，突眼征陽性，心率120次/分；血常規：白細胞（WBC）5.51×109/L，中性粒細胞計數絕對值（N）5.51×109/L；甲狀腺功能檢查：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）16.05pg/L，游離甲狀腺素（FT4）67.90pg/L，促甲狀腺素（TSH）0.2uIU/mL。診斷為甲狀腺機能亢進，開始口服甲巰咪唑片（商品名“賽治”）10mg，3/日，地榆升白片0.2g，3/日，維生素B4片20mg，3/日。服藥9天后復查血常規示：WBC 8.78×109/L，N 4.04×109/L。服藥2周后心慌、怕熱、多汗、乏力等臨床癥狀緩解，復查血常規： WBC7.96×109/L，N 3.71×109/L；甲狀腺功能檢查： FT3 3.39pg/L， FT4 14.39pg/L，TSH 0.64uIU/mL。遂于3天后出院，院外繼續服用甲巰咪唑治療。出院3天后患者出現咽痛、發熱等癥狀，在當地衛生院給予口服抗生素（具體用藥、用量不詳），療效欠佳， 于2013-3-16日再次來我院診治，耳鼻喉查體見咽腔粘膜急性充血，雙側扁桃體Ⅱ°腫大，表面有黃白色膿性分泌物，喉發音正常，急診以“扁桃體周圍膿腫”收入耳鼻喉科住院治療，入院后查血常規：WBC 0.12×109/L，N 0×109/L，淋巴細胞計數絕對值0×109/L，單核細胞計數絕對值0×109/L，嗜酸性粒細胞計數絕對值0×109/L，嗜堿性粒細胞計數絕對值0×109/L。血液科會診后以粒細胞缺乏癥轉入血液科繼續治療。給予注射用亞胺培南-西司他丁鈉（商品名：泰能）抗感染治療，并給予重組人粒細胞集落刺激因子（商品名：吉賽欣）皮下注射促進粒細胞回升。第二天患者因咽喉部水腫突然出現呼吸困難，大汗淋漓，面部青紫，血氧飽和度下降至70%，行氣管插管，呼吸機輔助呼吸，自主呼吸恢復后停呼吸機治療。2013-3-18日復查血常規示：WBC0.23×109/L、N 0×109/L、RBC3.92×1012/L、HGB114g/L、PLT81×109/L。骨穿結果示：骨髓增生活躍，G/E=0.2：1；粒系增生明顯減低，早期階段細胞缺如，晚幼粒細胞以下階段比例明顯減少；紅系增生相對活躍，以中、晚幼紅細胞為主，部分體積偏小，胞漿量少，成熟紅細胞大小不等；淋巴細胞比值偏高；單核細胞無明顯增減，漿細胞比值偏高；全片共見巨核細胞67個，分類25個，其中成熟無血小板形成巨核細胞18個、成熟有血小板形成巨核細胞3個、裸核4個。血小板散在、成簇可見。為盡快控制感染，治療上加用鹽酸去甲萬古霉素、人丙種球蛋白注射液靜滴；輸注人血白蛋白注射液及血漿提高膠體滲透壓。2013-3-19日患者仍發熱，體溫最高39.9℃，復查血常規示：WBC0.6×109/L、N 0×109/L、RBC3.5×1012/L、HGB105g/L、PLT104×109/L。血培養結果示：肺炎克雷伯桿菌感染。繼續給予升白細胞、抗感染、提高免疫力及對癥支持治療。2013-3-27日痰培養結果：少量酵母樣真菌生長，給予抗真菌藥物氟康唑注射液靜滴治療，癥狀逐漸好轉。2013-3-31日再次復查血常規示：WBC8.0×109/L、RBC3.45×1012/L、HGB90g/L、PLT107×109/L、N 0.63×109/L。2013-4-3日患者再次出現發熱，最高體溫39.2℃。行咽喉部及肺部CT掃描提示：頜下及右側頸部軟組織內多發軟組織結節影，邊界欠清。雙肺紋理增多，雙肺內見多發斑片狀、結節高密度影，部分病灶可見空洞形成，洞壁厚薄不均。痰培養結果示：酵母樣真菌占3%。考慮為肺曲霉菌感染，卡鉑芬凈鈉是粒缺伴發熱患者抗真菌感染經驗性治療的一線選擇，給予注射用卡鉑芬凈鈉抗真菌治療13天，體溫正常后停藥。2013-4-23日再次復查血常規示：WBC10.84×109/L、N7.23×109/L。患者粒細胞逐漸恢復正常，感染控制，癥狀緩解，調整治療后出院。

2討論

ATD所致粒細胞缺乏雖然少見，卻是最嚴重的不良反應，起病急驟、發展迅速、病死率高，處理是否及時、正確，直接關系到患者的生命。并且往往產生巨額醫療費用，加重患者負擔。提醒臨床醫務人員，尤其是內分泌科醫生對本癥要加以足夠重視。臨床上，外周血中性粒細胞絕對計數在成人低于2.0×109/L時，稱為粒細胞減少；嚴重者低于0.5×109/L或消失時稱為粒細胞缺乏癥。中性粒細胞是機體防御體系的重要組成部分之一，粒缺一旦發生，機體抵抗力顯著下降，極易引起平時不致病的條件致病菌感染，并且呈現多重感染和耐藥菌感染增多雙重特征。即使在使用抗生素有效下，病死率也高達25%[2]，若治療不及時，患者病死率更高。因此，對重癥粒細胞缺乏癥選擇抗生素抗菌應盡可能覆蓋多種致病菌，做到早期、足量、聯合、療程要夠，以達到盡快控制感染，并防止發生二重感染及菌群失調。

甲巰咪唑所致白細胞減少、粒細胞缺乏癥通常在甲巰咪唑治療1～4個月出現，有時甚至延長至1年后出現[3]，且呈劑量依賴性[4]。在粒細胞缺乏癥發生前的首發癥狀中，發熱和咽痛幾乎見于每個病例，且多在前3個月內出現。本例患者起病急、病程短，在應用ATD（MMI）20余天后即出現白細胞急劇減少，嚴重粒細胞缺乏癥（中性粒細胞數為0）和重度感染。病程中咽喉部急性水腫，隨時有窒息危險，經及時救治后恢復。予以廣譜抗生素足量應用后感染暫時控制，吉賽欣治療后粒細胞逐漸恢復，后期再次出現發熱，疑有深部霉菌感染，經有效的抗霉菌藥物，如氟康唑、卡鉑芬凈鈉治療后癥狀逐漸好轉。

ATD誘導粒細胞減少的機制目前仍不十分清楚，由于一些自身抗體的產生，目前認為主要是一種免疫反應，但和藥物直接的細胞毒作用和對骨髓的抑制也有關系[5]。MMI為咪唑類ATD藥物，吸收后可分布于全身各組織，主要在肝內代謝，約60%藥物在體內被破壞，其余多以結合型于24h內隨尿排出。其作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化、酪氨酸磺化，并干擾碘化酪氨酸的耦聯，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。但對已合成的甲狀腺激素沒有影響，故生效很慢，需要服藥數周，待儲存的激素用盡，才能生效。粒細胞減少是MMI常見不良反應之一，其主要可能機制是抑制骨髓細胞脫氧核糖核酸合成，導致粒細胞絲狀分裂減少，藥物作為半抗原與機體內粒細胞蛋白結合成全抗原，刺激人體產生粒細胞抗體—粒細胞凝集素，如重復給藥，抗體附著粒細胞表面，則引起粒細胞凝集破壞[6]。危險階段是接受較大劑量的最初1～3個月，尤其是首次服藥后的3～4周，發生率為0.1%[7]。故用藥期間應注意密切監測白細胞，一般認為白細胞低于3.0×109/L，粒細胞低于1.5×109/L時最好停藥。由于抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的原因尚不明確，免疫機制起主要作用，故難以預測。大劑量免疫球蛋白的使用，可提高機體的體液免疫功能，加速炎癥好轉；粒細胞集落刺激因子用于早幼粒細胞階段，可以明顯擴增粒細胞，增強成熟粒細胞的功能；人血免疫球蛋白與粒細胞集落刺激因子聯合運用，可有效促進患者骨髓造血細胞的增殖，使感染易于控制。

3對策

MMI致嚴重粒細胞缺乏癥是一種少見、危險的不良反應，可預測性差。有些患者就診于基層醫院，因對該病認識不足，只給予抗生素治療，甚至使用解熱鎮痛類藥物，造成病情加重，貽誤救治。因此，在ATD用藥過程中特別是治療初期，應高度警惕粒缺的發生，密切監測白細胞計數及分類，并向患者做好宣教，重在預防其發生。臨床藥師應更多加入臨床治療團隊，提供藥學服務[8]。一旦發生白細胞減少癥，應停藥，并予以升白細胞口服藥物如維生素B4、利可君片及地榆升白片等藥物治療，治療一周左右復查外周血象，若白細胞數升至正常范圍，可改用其他抗甲亢治療藥物如丙硫氧嘧啶等繼續治療，若患者經調整治療方案仍不能使白細胞維持在正常范圍者應改131I或手術方式治療甲亢[9-10]。

參考文獻

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