丙戊酸引起肝酶譜變化的藥學研究

【摘要】目的：研究丙戊酸血藥濃度，分析丙戊酸對癲癇患者肝功能損傷的危險因素，為合理用藥提供依據。方法：2012年3月至2014年2月間確診的癲癇患者共112例，取患者靜脈血分別檢穩定時期的血藥濃度和肝酶譜異常情況，統計患者年齡、性別，分析肝酶譜變化的相關因素。結果：112例受試癲癇患者發現肝酶譜異常者44例（39.3%），正常者68例（60.7%）。丙戊酸血藥濃度對于肝酶譜異常無顯著的影響性，兩組間的數據比較差異無統計學意義（P>0.05）；但患者性別和年齡對肝酶譜異常存在一定影響，男性患者肝酶譜比例顯著高于正常者，兒童的異常比例顯著高于正常者，數據間比較差異具有統計學意義（P<0.05）。結論：兒童癲癇患者丙戊酸用藥后肝臟功能損傷比例較高，臨床應格外重視對兒童患者的觀察，盡早發現異常并及時進行防治。

【關鍵詞】 丙戊酸，肝酶譜變化，血藥濃度，性別，年齡

【中圖分類號】R742.1 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0183-02

丙戊酸為臨床常見廣譜抗癲癇類治療用藥，已經臨床證實在治療癲癇失神發作、全身性或部分發作等方面具有較好的效果[1]。但隨著臨床用藥的增多，學界越來越重視丙戊酸用藥引起肝功能損傷的問題[2]。盡管可通過保肝護肝的對癥性治療來改善肝功能損傷，但仍需要進一步加深對血藥濃度等藥學內容的相關研究[3]，為丙戊酸用藥對肝功能損傷的危險因素，為合理用藥提供依據，更好的通過早期監測肝功能水平來實現肝功能損傷的有效防治。

1資料與方法

1.1一般資料

病例資料選取2012年3月至2014年2月間我院確診的癲癇患者，共112例，男性58例，女性54例，年齡最低3歲，最高68歲，平均（24.8±12.6）歲。病例納入標準：（1）經臨床診斷確診為原發性癲癇；（2）病例無內分泌系統疾病史；（3）臨床均行丙戊酸血藥濃度相關檢測，且保有完整的病例資料，排除有聯合用藥病例；（4）單一給予丙戊酸用藥治療2周以上；（5）丙戊酸用藥治療前排除存在肝腎功能異常病例；（6）患者對治療方案知情并主觀配合用藥方案，無漏服、濫服或不遵醫囑等行為。

1.2方法

藥物至5-6個半衰期時，患者體內血藥濃度處于相對穩定的狀態，并于下次服藥前，對患者進行血藥濃度的檢測。取靜脈血3 l，3500 r/min速度離心處理分離血清。應用西門子公司提供的檢驗試劑盒，應用VIVA-E化學分析儀，測定和記錄患者血藥濃度。注意詳細記錄患者服藥時間及采血時間。血藥濃度正常值參考范圍：50-100 mg/L[4]。

1.3肝酶譜異常診斷標準[5]

藥物性肝損傷評價標準參見中華醫學會消化病學分會提出的相關文件，包括（1）結合膽紅素（CB）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，且實際值為正常值上限2倍以上；（2）總膽紅素（TB）、堿性磷酸酶（ALP）及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）三項指標均升高，且至少1項指標實際值為正常值上限的2倍以上；（3）排除其它因素造成的肝臟功能損傷。

1.4統計學處理

數據均應用SPSS18.0軟件處理分析，計數資料為卡方檢驗，計量資料為t檢驗，P<0.05時認為數據間比較差異具有統計學意義。

2 結果

2.1肝酶譜異常情況

112例受試癲癇患者發現肝酶譜異常者44例（39.3%），正常者68例（60.7%）。

2.2肝酶譜異常患者危險因素

如表1所示為酐酶譜存在異常和正常兩組患者在丙戊酸血藥濃度、患者性別及年齡方面的情況比較，可見丙戊酸血藥濃度對于肝酶譜異常無顯著的影響性，兩組間的數據比較差異無統計學意義（P>0.05）；但患者性別和年齡對肝酶譜異常存在一定影響，男性患者肝酶譜比例顯著高于正常者，兒童的異常比例顯著高于正常者，數據間比較差異具有統計學意義（P<0.05）。

3討論

抗癲癇類用藥絕大多數需要長期服用，隨著藥物于肝組織中的累積，易造成肝功能損傷，臨床多表現出肝酶譜上升、高氨血癥等。一般認為丙戊酸引起肝功能損傷的機制包括兩類：其一，丙戊酸服用后會產生不飽和代謝產物，對線粒體β的氧化作用產生抑制，造成乳酸堆積，線粒體活性氧簇大量生成，進而誘導線粒體膜的通透性發生改變，破壞線粒體的DNA，造成肝臟線粒體的功能損傷；其二，丙戊酸的部分代謝產物可轉化為毒性物質，該類物質與核酸、蛋白質、脂質等可形成共價結合，引起脂質的過氧化反應，對細胞膜的鈣-ATP酶系，促使細胞膜內外部的鈣平衡被打破，誘導肝臟細胞凋亡，進而造成肝功能障礙。另外，陳希等的研究還認為，丙戊酸可能通過對膽汁淤積而引起對肝臟功能的損傷[6]。

丙戊酸的用藥量及血藥濃度一直是臨床關注的話題之一，丙戊酸的用藥是否成為影響肝功能損傷的重要因素，是指導臨床給藥的關鍵信息。本組中分別對肝酶譜異常和肝酶譜正常患者進行了血藥濃度情況的統計，結果發現丙戊酸血藥濃度在正常范圍內的患者比例兩組數據接近，異常組和正常組分別為61.4%和54.4%，可見丙戊酸血藥濃度對于丙戊酸長期用藥造成患者肝臟功能損傷的影響作用較小，也就是說，在目前臨床對于丙戊酸血藥濃度的正常值（50-100 mg/L）定義范圍內，血藥濃度的異常在多數情況下并不能導致患者的肝功能損傷。

在患者性別和年齡的研究比較中發現，男性和兒童患者的肝酶譜異常比例較高。兒童相對于成年，其機體代謝旺盛，代謝速度快，半衰期變化大，體內藥物濃度的變化相對較快，但由于兒童機體的生長發育尚不完善，肝臟代償能力較弱，易受到藥物中毒性物質等的損傷，表現出較多病例的肝酶譜異常，由此可見，臨床應格外重視對兒童癲癇病例的觀察，及時發現異常，并盡早實施肝功能損傷的防治。性別問題目前在我國臨床仍存在爭議，有報道稱患者性別與肝臟功能損傷無相關性，也有報道指出男性患者肝臟損傷較多，其機制目前也尚不明確，需要更深入的研究去探索證實。

參考文獻

[1] 邱麟. 托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發癲癇的療效分析[J]. 中國醫學創新，2011，8（27）：162-163.

[2] 王紀文，張宏偉. 抗癲癇藥物致肝損傷研究進展[J]. 實用臨床兒科雜志，2010，25（24）：1846-1848.

[3] 王宏虹，毛桂福，譚強. 丙戊酸鈉血藥濃度監測研究概況[J]. 齊魯藥事，2012，31（10）：605-606.

[4] 梁國安，姚桂飛. 小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度監測的臨床研究[J]. 海峽藥學，2013，25（2）：248-250.

[5] 何新苗，葉秋明，劉英. 臨床應用丙戊酸鈉治療小兒癲癇分析[J]. 中國藥房，2011，22（28）：2624-2627.

[6] 陳希，王文娥，劉洋，等. 丙戊酸引起肝酶譜變化相關因素分析[J]. 中國醫藥導報，2013，10（25）：73-75.