早期綜合干預聯合左甲狀腺素鈉治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床研究

孫亞玲，辛春，郭明，袁志英，劉志紅，陳翠平，周娜

甲狀腺功能減退癥為妊娠期女性常見疾病，病人可出現甲狀腺激素合成及分泌不足，同時伴隨機體代謝功能障礙[1]。若妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人得不到及時有效治療，將直接影響胎兒生長發育，易導致胎兒神經系統發育異常，造成新生兒智力發育低下，嚴重者會合并妊娠高血壓綜合征、早產、胎盤早剝及流產等[2-3]。因此，妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療對母嬰健康、成功分娩至關重要。

妊娠期女性特殊的生理特點，增加了妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人的治療困難性。合理的膳食結構、適量運動以及健康的心理狀態能夠維持病人營養平衡、調節內分泌狀態、保證正常機體代謝，因此，膳食、運動及心理干預對改善甲狀腺功能具有重要促進作用[4]。但目前，藥物補充甲狀腺素仍為甲狀腺功能低下治療的最有效方法[5]。左甲狀腺素鈉為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，能夠為機體補充甲狀腺素[6]。因此，膳食、運動及心理干預聯合左甲狀腺素鈉有利于妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療。

本研究探究了早期綜合干預與左甲狀腺素鈉聯合治療對妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人的妊娠結局、母嬰結局及預后效果的影響，同時檢測了聯合治療對相關生化指標的影響，以期為妊娠合并甲狀腺功能減退癥臨床治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1一般資料選取遵化市人民醫院2012年1月至2016年12月期間診治的194例妊娠合并甲狀腺功能減退癥孕婦，所有入選病人均達到本研究入選標準要求。本研究經遵化市人民醫院倫理委員會批準。通過隨機數字表法，將194例病人隨機分成研究組(97例)和對照組(97例)。研究組病人年齡范圍為25～40歲，懷孕次數范圍為1～4次，孕周范圍為14～21周；對照組病人年齡范圍為25～40歲，懷孕次數范圍為1～4次，孕周范圍為14～21周。兩組病人年齡、孕周、懷孕次數、產次等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2入選和排除標準

1.2.1入選標準 (1)所有入選病人經B超和人絨毛膜促性腺激素檢測明確診斷是宮內妊娠；(2)病人經理化檢測后確認均符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷與治療指南》中的妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床診斷標準[7]；(3)所有病人均了解本研究內容；(4)所有入選病人均在知情同意書中簽字。

1.2.2排除標準 (1)排除資料不全的病人；(2)排除對本研究中藥物存在過敏的病人；(3)排除存在腫瘤、神經功能障礙、心肺功能障礙、地方性甲狀腺腫、先天性甲狀腺功能低下等的病人；(4)排除已行甲狀腺切除的病人；(5)排除難以接受10個月隨訪的病人。

1.3治療方法兩組病人一經確診立即入院進行治療。病人首先進行體質量和體格檢查以及病情和體征評估，根據病情特點以及檢查結果給予運動與早期飲食的綜合干預治療。主要內容包括：通過口頭交流以及健康教育告知家屬及病人甲狀腺功能減退癥的病情危害與飲食治療優勢，指導家屬和孕婦做好心理準備及合理的飲食管理。保證孕婦每天合理熱量供應，保證孕婦合理的碳水化合物、脂質、蛋白質供應，孕婦每天食用不低于500 g蔬菜以及日均水果總量不超過200 g，從而保證孕婦合理體質量增長和合理的碘攝入。同時根據病人身體耐受性和病情特點指導進行適量的運動鍛煉，孕婦每天飯后半小時后進行散步、孕婦體操等有氧運動，1次/天，每次30 min，運動強度為孕婦出現微汗、略有疲憊感為止，孕婦疲憊感休息后即可緩解，主管護師督促及協助病人進行運動。主管護師積極和病人進行溝通，了解病人心理問題，制定合適的解決方案，并應用于工作中，緩解病人的心理負擔。研究組病人在此治療基礎上給予左甲狀腺素鈉(揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，生產批號2011030166、2014060183)治療，初始劑量每天25～100 μg，每隔2～4周，病人服藥量增加25～50 μg，每日最大劑量不超過200 μg。

1.4分娩結局及母嬰結局觀察觀察并記錄兩組病人治療后分娩結局(妊娠終止、自然分娩、陰道助產、剖宮產)和母嬰結局(產后出血、宮縮乏力、胎兒窘迫及新生兒窒息)發生情況。

1.5預后結果觀察顯效：病人自然陰道分娩同時產后母嬰結局良好，并且未見明顯不良反應發生；有效：病人剖宮產或陰道助產成功分娩，但存在比較輕微的不良母嬰預后結局，且經過治療后得到緩解；無效：病人難產、分娩困難或者出現妊娠終止，同時產后具有嚴重的不良母嬰結局以及并發癥[8]。總有效率=(顯效+有效)/總人數(%)。

1.6生化指標檢測

1.6.1血液樣本采集 治療前和治療2個月后，分別抽取兩組病人靜脈血5 mL，放入無菌EDTA抗凝管中，送化驗科進行相關指標檢測。

1.6.2指標檢測 通過酶聯免疫吸附法檢測病人游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺刺激激素(TSH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)和脂聯素(ADPN)水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司和R&D Systems提供，詳細操作參照產品說明書。

1.7社會支持評定量表(socialsupportratingscale，SSRS)量化評分通過SSRS量表對病人治療前后的社會支持情況進行評價，主要包括主觀支持、客觀支持和對支持的利用度三個方面，評分越高代表社會支持情況越好。

2 結果

2.1兩組病人治療后分娩結局比較研究組病人治療后妊娠終止率和剖宮產率低于對照組(P<0.05)；研究組自然分娩率高于對照組(P<0.05)；然而兩組病人治療后陰道助產率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2兩組病人治療后分娩結局比較 /例(%)

組別例數妊娠終止自然分娩陰道助產剖宮產對照組9722(22.68)30(30.93)19(19.59)26(26.80)研究組975(5.15)68(70.10)18(18.56)6(6.19)χ2 值12.4329.780.0314.97P值<0.001<0.0010.863<0.001

2.2兩組病人治療后母嬰結局比較治療后研究組病人產后出血、宮縮乏力、胎兒窘迫及新生兒窒息發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3兩組病人治療后母嬰結局比較 /例(%)

組別例數產后出血宮縮乏力胎兒窘迫新生兒窒息對照組9734(35.05)35(36.08)33(34.02)31(31.96)研究組9710(10.31)9(9.28)11(11.34)10(10.31)χ2 值16.9319.8714.2313.64P值<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3兩組病人治療后預后結果比較研究組病人治療后總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4兩組病人治療后預后結果比較 /例(%)

組別例數顯效有效無效總有效率對照組9737(38.14)34(35.05)26(26.80)71(73.20)研究組9763(64.95)30(30.93)4(4.12)93(95.88)Z(χ2 )值4.461(19.085)P值<0.001<0.001

組別例數FT3/(pmol/L)FT4/(pmol/L)TSH/(mIU/L)hCG/(mU/L)ADPN/(μg/mL)對照組97 治療前2.48±0.306.77±0.8256.07±3.2115.38±2.137.48±1.26 治療后3.60±0.37 a11.40±1.01 a19.29±1.52 a31.62±3.11 a8.53±1.40 a研究組97 治療前2.52±0.346.84±0.8755.79±3.1315.51±2.307.61±1.34 治療后5.40±0.41 ab16.42±1.05 ab4.03±0.47 ab43.06±3.95 ab9.96±1.57 ab

注：FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸、TSH為促甲狀腺刺激激素、hCG為人絨毛膜促性腺激素和ADPN為脂聯素；與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4兩組病人治療前后生化指標比較治療前兩組病人生化指標比較差異無統計學意義(自左至右依次為t=0.87、P=0.39；t=0.58、P=0.58；t=0.62、P=0.54；t=0.41、P=0.68；t=0.70、P=0.49)；研究組和對照組病人治療后生物指標FT3、FT4、hCG和ADPN高于治療前，而TSH低于治療前，差異有統計學意義(t=53.25、P<0.001；t=69.19、P<0.001；t=161.06、P<0.001；t=59.36、P<0.001；t=11.21、P<0.001)(t=23.16、P<0.001；t=35.05、P<0.001；t=101.99、P<0.001；t=42.43、P<0.001；t=5.49、P<0.001)；與治療后對照組相比，治療后研究組病人生化指標FT3、FT4、hCG和ADPN升高，而TSH降低，差異有統計學意義(t=32.10、P<0.001；t=33.94、P<0.001；t=94.46、P<0.001；t=22.41、P<0.001；t=6.70、P<0.001)。見表5。

2.5兩組病人治療前后SSRS評分比較治療前兩組病人SSRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人SSRS評分均升高(P<0.05)且研究組升高幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組病人治療前后SSRS評分比較/(分，±s)

3 討論

目前，妊娠合并甲狀腺功能減退癥已受到內分泌學、婦產科學等專家廣泛關注，并且隨著妊娠早期孕婦、流產或不孕女性甲狀腺功能篩查的提倡，妊娠合并甲狀腺功能減退癥檢出率不斷升高[9]。臨床流行病學研究指出，妊娠期孕婦出現甲狀腺功能減退癥常與流產、多次妊娠、高齡妊娠等存在密切關聯[10]。大量研究指出，妊娠期孕婦甲狀腺激素需求量高于正常人群，并且妊娠期孕婦血容量增加，使得血清中碘被大量稀釋[11]；孕婦腎臟的碘清除功能增強，導致機體合成的甲狀腺激素難以滿足病人要求[12]；因此，妊娠期孕婦易發生甲狀腺功能減退癥。臨床研究表明，妊娠合并甲狀腺功能減退癥孕婦常出現疲乏、畏冷、情緒抑郁、嗜睡、反應緩慢等，同時部分病人出現食欲差、心搏緩慢、心悸、肌肉強直疼痛等，使得流產、早產、胎盤早剝等發生率明顯升高；同時易出現胎兒智力低下、畸胎和死胎等[13-14]。因此，妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療成為保障母嬰安全、實現成功分娩的重要內容。

本研究探究了早期綜合干預聯合左甲狀腺素鈉治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床效果。經早期綜合干預和左甲狀腺素鈉聯合治療后，97例孕婦具有有效的分娩結局、母嬰結局和預后效果，同時SSRS評分明顯升高，說明聯合治療對妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人具有良好的治療效果，有利于保障母嬰安全和實現成功分娩。進一步檢測生化指標發現，聯合治療改善了甲狀腺功能及hCG、ADPN水平，說明早期綜合干預與左甲狀腺素鈉能夠改善病人甲狀腺功能，滿足病人甲狀腺素等相關因子需求。

妊娠期女性具有特殊的生理特點。由于受傳統錯誤觀念的影響，妊娠期孕婦在運動鍛煉及飲食方面存在較多不合理性，導致孕婦出現營養補充不均衡、運動鍛煉缺乏科學性[15]。本研究中根據病人病情特點以及檢查結果，為其制定合理的飲食結構，保證病人碘的合理攝入及營養均衡，同時科學的運動有利于改善病人內分泌失調以及代謝紊亂[16]。左甲狀腺素鈉為新型甲狀腺替代藥物，其不僅屬于內分泌抑制劑，同時也屬于外源性甲狀腺素補充劑，具有與機體相同結構的甲狀腺素分子[17]。藥物動力學研究表明，左甲狀腺素鈉口服吸收率達到50%，同時其半衰期長約6～7 d，使得左甲狀腺素鈉能夠在體內長效平穩的發揮作用[18]。藥理研究指出[19-20]左甲狀腺素鈉能夠在甲狀腺外周器官轉化成為T3，T3和細胞核內特異性受體相結合，引發后者構型發生，形成二聚體，激活的受體和DNA上的甲狀腺激素應答元件相結合，從而調控相關基因的轉錄及表達，促進代謝、生長發育以及提高交感神經興奮性作用，維持胎兒正常生長發育以及母體正常生理功能。

綜上所述，經過早期綜合干預與左甲狀腺素鈉聯合治療后，妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人具有了有效的分娩結局、母嬰結局以及預后效果，同時甲狀腺素功能指標和hCG、ADPN水平得到明顯改善，因此，早期綜合干預與左甲狀腺素鈉聯合治療能夠保障母嬰安全、實現成功分娩，有望成為妊娠合并甲狀腺功能減退癥治療的理想方案。然而本研究對相關分子機理的研究仍存在不足，仍需進一步進行探討研究。