淺述藥物發明史服務于臨床工作

【中圖分類號】

Q356 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）08-0029-01

近代醫學和近代文明一樣，果碩累累，成就輝煌。它是近代文明的產物，近代醫學的歷史不長，它的成功主要得益于近代藥物學的發明，我們回顧藥物發明的軌跡，清晰的可以看到它對人類的影響，一個個新藥的出現，讓我們攻克了一個個臨床難題，解決了一個個臨床頑疾，為了頌揚這些成就，現讓我們再現藥物的發明史，重溫那激動人心的偉大發現。

抗生素發明歷史

病源微生物的危害：人類的疾病有三分之二是由病原微生物引起的，其中絕大多數是由細菌引起的，在歐洲黑死病呈讓四分之一的歐洲人生病死亡，全球三分之一人感染結核桿菌，在2010年全球900萬人感染結核病，140萬人死亡，其中百分之九十五發生在發展中國家，我國結核病年發病人數在100萬，肺結核死亡率每年2萬人，霍亂在第三世界國家也很流行，在印度恒河三角洲地區發生過三次世界性大流行，第一次是1961-1969年，患病人數8萬，第二次是1970-1990年患病人數16萬，第三次是1991年患病人數60萬。另外由大腸桿菌病和金黃色葡萄球菌引起的感染，在臨床工作中不計其數，由此可見，病原細菌是人類的大敵，其危害遠遠超出任何一次戰爭或自然災害死亡人數的總和。

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發育功能的化學物質。現臨床常用的抗生素有微生物培養液液中提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。

很早以前，人們就發現某些微生物對另外一些微生物的生長繁殖有抑制作用，把這種現象稱為抗生。隨著科學的發展，人們終于揭示出抗生現象的本質，從某些微生物體內找到了具有抗生作用的物質，并把這種物質稱為抗生素，如青霉菌產生的青霉素，灰色鏈絲菌產生的鏈霉素都有明顯的抗菌作用。所以人們把由某些微生物在生活過程中產生的，對某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學物質稱為抗生素。由于最初發現的一些抗生素主要對細菌有殺滅作用，所以一度將抗生素稱為抗菌素。但是隨著抗生素的不斷發展，陸續出現了抗病毒、抗衣原體、抗支原體，有些是能夠抗寄生蟲的，有的能夠除草，有的可以用來治療心血管病，還有的可以抑制人體的免疫反應，可以用在器官移植手術中。甚至抗腫瘤的抗生素也紛紛發現并用于臨床，顯然稱為抗菌素就不妥，還是稱為抗生素更符合實際了。抗腫瘤（antineoplastic） 抗生素的出現，說明微生物產生的化學物質除了原先所說的抑制或殺滅某些病原微生物的作用之外，還具有抑制癌細胞的增殖或代謝的作用，因此現代抗生素的定義應當為：由某些微生物產生的化學物質，能抑制微生物和其他細胞增殖的物質叫做抗生素。

抗生素分類：（一）β-內酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有β-內酰胺環。近年來又有較大發展，如硫酶素類（thienamycins）、單內酰環類（monobactams），β-內酰酶抑制劑（β-lactamadeinhibitors）、甲氧青霉素類（methoxypeniciuins）等。

（二）氨基糖苷類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

（三）四環素類：包括四環素、土霉素、金霉素及強力霉素等。

（四）氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。

（五）大環內脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。

（六）糖肽類抗生素：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧，后者在抗菌活性、藥代特性及安全性方面均優于前兩者。

（七）喹諾酮類：包括諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。

（八）硝基咪唑類：包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。

（九）作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環絲氨酸、利福平等。

（十）作用于G+細菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、桿菌肽等.

（十一）抗真菌抗生素：分為棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物、烯丙胺類、氮唑類。

（十二）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

（十三）抗結核菌類：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等。

（十四）具有免疫抑制作用的抗生素如環孢霉素。

抗生素機制：1、阻礙細菌細胞壁的合成，導致細菌在低滲透壓環境下膨脹破裂死亡，以這種方式作用的抗生素主要是β-內酰胺類抗生素。哺乳動物的細胞沒有細胞壁，不受這類藥物的影響。

2、與細菌細胞膜相互作用，增強細菌細胞膜的通透性、打開膜上的離子通道，讓細菌內部的有用物質漏出菌體或電解質平衡失調而死。以這種方式作用的抗生素有多粘菌素和短桿菌肽等。

3、與細菌核糖體或其反應底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白質的合成——這意味著細胞存活所必需的結構蛋白和酶不能被合成。以這種方式作用的抗生素包括四環素類抗生素、大環內酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、氯霉素等。

4、阻礙細菌DNA的復制和轉錄，阻礙DNA復制將導致細菌細胞分裂繁殖受阻，阻礙DNA轉錄成mRNA則導致后續的mRNA翻譯合成蛋白的過程受阻。以這種方式作用的主要是人工合成的抗菌劑喹諾酮類（如氧氟沙星）。

5、影響葉酸代謝抑制細菌葉酸代謝過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝。因為葉酸是合成核酸的前體物質，葉酸缺乏導致核酸合成受阻，從而抑制細菌生長繁殖，主要是磺胺類和甲氧芐啶。

磺胺藥的發明歷史：1932年杜馬克在第一次世界大戰后，出任了伍柏塔爾染料公司實驗病理學和細菌學實驗室主任。他與同事以蓬勃發展的德國化學工業為后盾，把染料合成和新醫藥的研究結合起來。他們先后合成了1000多種偶氮化合物，最終發現了一種早在1908年就已由人工合成的橘紅色化合物。這種化合物能快速而緊密地與羊毛蛋白質結合，因而被用來給紡織品著色，商品名為“百浪多息”。它能夠快速而有效的殺死鏈球菌，且生物毒性很小。同年，德國生物化學家格哈特·杜馬克在試驗過程中發現，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結果女兒得救。令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內才能殺死鏈球菌，而在試管內則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體內變成了對細菌有效的另一種東西。于是他們著手對“百浪多息”的有效成分進行分析，分解出“氨苯磺胺”。磺胺的名字很快在醫療界廣泛傳播開來。1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……這樣，醫生就可以在一個“人丁興旺”的“磺胺家族”中挑選適用于治療各種感染的藥了。杜馬克，他出生于德國勃蘭登省拉哥鎮（現屬于波蘭），1935年，杜馬克發表了有關藥物的實驗報告之后，立即引起了一系列磺胺類藥物的發明。這樣，磺胺類藥物就成為人類征服鏈球菌感染的各類疾病的有效藥物。1939年，由美、法、英等國醫學家提名，杜馬克被授予諾貝爾生理學和醫學獎。當杜馬克回信表示愿意受獎時，希特勒的蓋世太保卻逮捕了他。這樣使得杜馬克直到第二次世界大戰結束之后，才前往斯德哥爾摩正式領獎。

青霉素的發明：青霉素是1928年11月由英國細菌學家弗萊明在培養皿中培養細菌時，發現從空氣中偶然落到培養基上的青霉菌長出的菌落周圍沒有細菌生長，他認為是青霉菌長出了某種化學物質，分泌到培養基里，抑制了細菌生長，他把這種化學物質命名為青霉素，并發表了論文，公布于世，但由于他不能提純青霉菌，因而工作到此為止，隨著第二次世界大戰的暴發，戰場受傷人數增加，因傷口感染而死亡的人數增多，因而美國政府特別需要一種特效抗菌藥物，在英國牛津威廉.鄧恩爵士病理學院工作的德國生化學家恩斯特.錢恩向他的老板澳大利亞病理學家霍霍結德.弗洛里提出研究盤尼西林的建議。弗洛里決意弄清楚盤尼西林是否會影響動物體內的細菌，這是弗萊明未曾試驗過的內容。錢恩的工作就是從霉菌里分離出活性物質。1940年5月，弗洛里給8只老鼠注射了致命的病菌。然后，他給其中4只注射了盤尼西林。第二天，未被注射盤尼西林的4只老鼠死了，而另外4只則安然無恙。弗洛里給一位同事打了電話，告訴她說：“這真是個奇跡。”弗洛里想在病人身上做盤尼西林試驗，但是要生產出足夠的盤尼西林，他得把他的實驗室變成工廠才行。不久，實驗室里就布滿了管道，還散發出化學氣味。1941年2月，他抽取了足夠用于首例病人試驗的盤尼西林。艾伯特.亞歷山大警官因嚴重感染而生命垂危。1941年2月12日他開始接受盤尼西林注射。藥效很顯著，幾乎使他康復。可惜弗洛里沒有足夠的盤尼西林繼續為他治療，沒能把他救活。此后，又有5名病人被注射了盤尼西林，他們的病情都有好轉。其中一些人活了下來。弗洛里決定制造更多的盤尼西林。但是，在戰時的英國，沒有人能夠伸出援助之手，于是他去了美國。在那里，專家們設計了一種更好的霉菌培養方法，一家制藥公司開始大量生產盤尼西林。他們需要盤尼西林，因為1941年12月美國參戰了。在英國，弗洛里實驗室的盤尼西林生產正加快步伐。化學公司開始提供幫助，并組織進一步的實驗。到1943年，人們已確信無疑，盤尼西林是一種救生藥。多虧弗萊明、錢恩和弗洛里，第一種抗生素誕生了。他們三人也因此獲得了諾貝爾醫學獎。1947年，美國微生物學家瓦克斯曼又在放線菌中發現、并且制成了治療結核病的鏈霉素。

各種抗生素的發明歷史：1877年，Pasteur和Joubert首先認識到微生物產品有可能成為治療藥物，他們發表了實驗觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。

1928年，弗萊明爵士發現了能殺死致命的細菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當時沒有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應用開創了現代抗微生物化療的新紀元。

1944年在新澤西大學分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染病：結核。

1947年出現氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

1948年四環素出現，這是最早的廣譜抗生素。在當時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環素基本上只被用于家畜飼養。

1956年禮來公司發明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因為它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導細菌對其產生耐藥。

1980年代喹諾酮類藥物出現。和其他抗菌藥不同，它們破壞細菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。

1992年，這類藥物中的一個變體因為造成肝腎功能紊亂被美國取締，但在發展中國家仍有使用。

磺胺藥的發明開創了化學合成抗生素的先河，它的意義是無于能比的，在后來的歲月中，人們仿造它的發明思路，創造出很多新的化學合成抗生素，如呋喃坦啶、痢特靈、滅滴靈等。

青霉素的發明有著非常重大的意義，它開創了微生物合成抗生素的先河，從此各種抗生素就不斷的產生，人們興喜若狂，把它稱作生命延長劑，歷史學家把它列為二戰中偉大的三項發明之一，即：原子彈、雷達、青霉素。后來人們認為，這是一項影響人類歷史進程的偉大發明。

抗生素的發明是人類和病原菌斗爭中非常重要的一步，它基本上解決了細菌感染的問題，但人類和微生物斗爭的路還很長，目標還很遙遠，今后威脅人類生存的不是細菌而是病毒，現在一些醫學界專家認為，病毒是威脅人類生存的主要微生物，如非典病毒、艾滋病病毒，人類和病源微生物的戰斗還在繼續，新藥的發明創造還在繼續。