內(nèi)源性藥物碘制劑的生物等效性分析

【摘要】目的：以卵磷脂絡(luò)合碘作為實驗對象進行人體生物等效性的有關(guān)實驗分析，研究內(nèi)源性藥物本身的生物等效性。方法：通過對內(nèi)源性以及其它來源形式的碘進行有效控制。結(jié)果：相關(guān)實驗的結(jié)果表明卵磷脂絡(luò)合碘受試制劑相對于其它參比制劑生物等效性顯得更高些。結(jié)論：具備生物自穩(wěn)定機制特點的內(nèi)源性藥物的生物等效性分析研究，其實驗設(shè)計環(huán)節(jié)比較復(fù)雜化，各種類型的內(nèi)外因素對實驗結(jié)果的影響作用比較大，應(yīng)當(dāng)對尿藥濃度的相關(guān)背景進行排除。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)源性藥物 碘制劑 生物等效性

1引言

內(nèi)源性藥物是天然存在于人體身體的活性物質(zhì)，其中主要包含的成分有電解質(zhì)類、維生素類、激素類等各種形式的生物組織分子，這是在實際的臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)中十分常見的[1]。因為無法準(zhǔn)確有效地測定內(nèi)源性成分的具體濃度狀況以及各個不同的基線標(biāo)準(zhǔn)水平，人體本身的機能反饋調(diào)節(jié)作用、晝夜的生物性節(jié)律、食物影響作用等各方面因素都有可能對口服藥品后相應(yīng)的血藥濃度產(chǎn)生不同程度的影響，導(dǎo)致內(nèi)源性藥物的生物等效性實驗分析研究需要面對各方面的困難挑戰(zhàn)。放射性同位素的標(biāo)記技術(shù)能夠為這種藥物的實驗分析研究提供很大的便捷之處，同時成功地運用在內(nèi)源性藥物的藥代動力學(xué)性分析實驗中，然而由于存在著倫理問題，對健康人體的實驗分析研究目前仍然沒有獲得社會的廣泛肯定。另外，對于如何準(zhǔn)確地檢測內(nèi)源性藥物對應(yīng)的濃度，背景消除法目前仍然處于無法解決實際問題的階段。

生物等效性即bioequivalence，其主要定義為藥學(xué)等效制劑或者可替換藥物在一致的實驗條件下，人體口服相應(yīng)的等效劑量，其生物活性成分的吸收狀況與速度差異沒有體現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義。通常情況下以血漿藥物濃度凈增加數(shù)值作為基礎(chǔ)進行實驗分析，比如以主要的藥動學(xué)參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積、達峰濃度、達峰時間等通過進行對數(shù)轉(zhuǎn)換處理后進行多因素方差分析得到顯著性的檢驗分析結(jié)果，通過雙單側(cè)檢驗與90%可信區(qū)間的方法來評價分析藥物相應(yīng)的生物等效性。

2材料和設(shè)計方案

2.1實驗儀器

恒溫式的水浴振蕩儀、雙光束紫外可見分光光度計、分析天平、漩渦混合器、去離子水制備系統(tǒng)、加樣槍。

2.2實驗試劑

過硫酸鉸、硫酸、亞砷酸、硫酸缽按、去離子水、氯酸鉀。

2.3實驗藥品

受試制劑使用的是卵磷脂絡(luò)合碘片，每一片含卵磷脂絡(luò)合碘對應(yīng)的含量為1.5mg；參考制劑是卵磷脂絡(luò)合碘片，每一片含卵磷脂絡(luò)合碘含量為1.5mg。

3結(jié)果分析

3.1血碘的濃度變化

健康受試者口服了實驗品與參考品之后，血碘監(jiān)測階段與服藥階段等各個不同反應(yīng)階段的血碘濃度可以在很小的波動范圍內(nèi)趨于穩(wěn)定的狀態(tài)[2]，血碘凈濃度在絕大多數(shù)反應(yīng)階段內(nèi)會出現(xiàn)負(fù)值的測試結(jié)果，所以血碘凈濃度相應(yīng)的數(shù)據(jù)無法直接適合于計算藥代動力學(xué)參數(shù)進行生物等效性結(jié)果的計算分析。

3.2計算尿碘濃度變化以及藥代參數(shù)

各位受試者口服相應(yīng)的實驗藥品之后處在各個集尿?qū)嶒炿A段的尿碘排泄量，減去對應(yīng)的排泄監(jiān)測實驗階段的尿碘排泄量，從而可以直接獲取到各個集尿?qū)嶒炿A段相對應(yīng)的尿碘凈排泄量。各個實驗階段的尿碘凈排泄量疊加量的總和[3]，即為在特定實驗階段內(nèi)尿碘累積的凈排泄量Ae0-t。健康的受試者口服卵磷脂絡(luò)合碘片之后實驗品與參考品尿碘累積的平均凈排泄量時間曲線可以相應(yīng)地得到。各個集尿區(qū)間的尿碘凈排泄量比上對應(yīng)的時間段，即為這時間段中位時間的尿碘凈排泄速率。

3.3尿碘濃度的生物等效性測定分析結(jié)果

通過DAS2.1.1軟件的直接運用可以相應(yīng)地把實驗品和參考品的Ae0-t、Rmax相關(guān)數(shù)據(jù)信息進行自然對數(shù)的直接轉(zhuǎn)換處理，然后通過方差分析與雙向單側(cè)t檢驗的計算方法能夠得出對應(yīng)的具體測試分析結(jié)果。直接相關(guān)的實驗分析結(jié)果在很大程度上可以充分有效地表明實驗品和參考品中的Ae0-t、Rmax藥劑間、周期間的變化情況是趨于一致的（P>0.05）；在各個個體相互之間實驗組應(yīng)該會比對照組要高一些（P<0.05）。雙向單側(cè)t檢驗、[1-2a]%置信區(qū)間范圍內(nèi)的檢驗結(jié)果符合特定的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，證明實驗品和參考品的Ae0-t與Rmax的作用是等效的。

4討論研究

本文研究的重點在于把藥源性碘與內(nèi)源性以及他來源形式的碘進行有效的區(qū)分，所以這項實驗根據(jù)去離子水的標(biāo)準(zhǔn)制作相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化曲線，沒有使用傳統(tǒng)模式的方法而使用空白尿的標(biāo)準(zhǔn)制作相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化曲線；同時參考對比FDA的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范文件以及有關(guān)方面的文獻資料設(shè)計特殊階段的飲食平衡時期與碘監(jiān)測時期，以尿碘相應(yīng)的凈排泄量作為主要的評價分析標(biāo)準(zhǔn)。口服大劑量的內(nèi)源性藥物以后，直接會受到人體內(nèi)的穩(wěn)定機能限制，通過進行AUC的評價分析測試結(jié)果，含內(nèi)源性物質(zhì)的藥物生物等效性在絕大多數(shù)情況下是不能夠充分體現(xiàn)出實際意義的。在本文的實驗設(shè)計過程中受試者口服卵磷脂絡(luò)合碘9片，從而可以直接地計算出實驗品和參考品相應(yīng)的尿碘回收率分別為84.5%與83.3%，證明這種方法可以直接體現(xiàn)出較大程度的可靠性，關(guān)于主要通過腎臟排泄出來的內(nèi)源性藥物，尿排泄量與血藥濃度相對比在很大程度上可以更加充分有效地表明出藥物實際的吸收情況，因此借助尿藥代的動力學(xué)參數(shù)進行生物等效性計算的結(jié)果分析體現(xiàn)出合理有效的研究意義。

參考文獻：

[1]許羚，趙佳，李祿金，等.內(nèi)源性藥物尿藥生物等效性的實驗設(shè)計和分析方法[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（10）：796.

[2]WS/T-107-2006中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：尿中碘的砷鐘催化分光光度測定方法[S].2006-12-01實施.

[3]張煊，謝小青，劉婷立，等.內(nèi)源性物質(zhì)藥物的定量測定及生物等效性評價研究進展[J].中國新藥雜志，2011，20（22）.