中西醫(yī)免疫療法在COVID-19 中的應用

吳金海，馬碧書

（1.昆明醫(yī)科大學海源學院第二臨床醫(yī)學系，云南 昆明；2. 昆明醫(yī)科大學海源學院免疫暨微生物教研室，云南 昆明）

0 引言

2019年12月以來，我國湖北省武漢市開始出現(xiàn)多例新型冠狀病毒感染的肺炎（COVID-19）患者，隨后疫情開始在我國各地區(qū)及境外發(fā)生。面對突如其來的疫情，我國將中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法相結合。取得階段性的成效，隨著對病毒認識的逐步深入，在COVID-19 的免疫治療的策略上取得了較好的進展。

1 新型冠狀病毒感染者免疫學特征

1.1 新型冠狀病毒有癥狀感染者

國家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒診療方案（試行第五版）》中，將COVID-19 在臨床上分為四型：輕型、普通型、重型、危重型。其中輕型和普通型患者免疫學的特征表現(xiàn)在外周血中CD3、CD4、CD8 T 細胞水平的降低[1]。隨病情加重發(fā)展成重型的患者，其免疫學特征表現(xiàn)在淋巴細胞總數(shù)開始下降其中CD3 及CD8T 淋巴細胞變化較為明顯，而在IL-6 和IL-10 炎性細胞因子出現(xiàn)明顯的上升趨勢[2]。此時患者肺部免疫細胞處于過度活化狀態(tài)，導致大量免疫細胞和組織液聚集在肺組織阻塞肺泡與毛細血管之間的氣體交換，引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）導致細胞因子風暴的迅速發(fā)生。此時患者將發(fā)展成為危重癥型患者。危重癥患者其免疫特征表現(xiàn)在CD3、CD4 和CD8T 淋巴細胞數(shù)量的相比重癥患者與輕型患者有更明顯下降，而中性粒細胞數(shù)、D-二聚體、血尿素和肌酐水平出現(xiàn)持續(xù)升高[3]。此時患者體內(nèi)IL-6、GM-CSF 為主的炎性因子大量產(chǎn)生，導致細胞因子風暴從而使患者出現(xiàn)多器官的衰竭導致死亡[4]。

總體來看，引發(fā)患者病情的惡化以及死亡的發(fā)生主要原因是病毒引發(fā)的免疫系統(tǒng)過度反應使自身機體的損傷。所以采取對免疫系統(tǒng)過度反應的抑制策略，可以降低對COVID-19 患者的病情惡化和降低死亡率有著積極的作用。

1.2 新型冠狀病毒無癥狀感染者

這類感染人群特點是從臨床表現(xiàn)上看并無明顯特征，但通過新型冠狀病毒膠體金試劑盒檢測出IgM 和IgG 呈陽性[5]。這類感染者大體可分為兩類：一類是采樣后經(jīng)過14 天的隔離仍處于無癥狀感染狀態(tài)，另一類是采樣時無任何癥狀，隨后在隔離期間出現(xiàn)相應臨床表現(xiàn)[6]。從中可推測出無癥狀感染者與其自身免疫系統(tǒng)強弱是有一定的關系。將來是否會出現(xiàn)當感染者免疫力在某些因素影響下減弱時，該病毒在患者體內(nèi)爆發(fā)，這仍然需要將來進一步的研究和考證。

2 中西醫(yī)免疫治療進展

2.1 西醫(yī)免疫治療

2.1.1 托珠單抗治療

相關研究顯示，此次新型冠病毒肺炎導致患者死亡的主要原因是細胞因子風暴，而其主要的誘發(fā)因子是IL-6[7]。所以阻斷細胞因子風暴的發(fā)生是降低患者死亡率的一條必要出路，其切入點可從降低IL-6 角度出發(fā)。托珠單抗是IL-6 的抑制劑，作用機制是通過與IL-6 受體的特異性結合抑制IL-6 的信號傳導從而降低IL-6 在患者體內(nèi)的分泌水平。從理論上應該可以作為救助重癥及危重癥患者的首選藥。現(xiàn)階段臨床試驗證明托珠單抗對新冠肺炎患者治療有一定療效[8]。

2.1.2 恢復期血漿療法

血漿療法是通過提取治愈患者血液中的血漿、血清或免疫球蛋白來治療對應疾病患者的一種臨床治療方法[9]。其作用機理是通過治愈患者血液中針對新型冠狀病毒已產(chǎn)生的特異性抗體其中主要是IgG，輔助危重癥患者自身的免疫系統(tǒng)清除病毒。在國家衛(wèi)健委公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第四版中提出將恢復者血漿治療作為病情進展較快的重型和危重型患者的治療方法之一。在臨床對控制重癥和危重癥病人病情的惡化程度和降低死亡率有著較好成效[8]。

2.1.3 胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物

目前COVID-19 患者的治愈主要依賴其自身的免疫力，而人體中的細胞免疫主要以T 細胞為主。胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物作用機制是對T 淋巴細胞分化成熟的促進，從而增強 T 細胞在抗病毒免疫中的殺傷作用[10]。所以理論上可以通過胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物強化患者的免疫系統(tǒng)來治療COVID-19，可以起到較好的治療效果。

2.1.4 間充質(zhì)干細胞

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cell，MSC)可降低參與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的主要炎性因子分泌，增加抑炎因子分泌[11]。通過對炎性因子分泌調(diào)節(jié)，降低細胞因子風暴發(fā)生概率。其次MSC 可以歸巢至肺部分化成肺泡上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞，保護和修復受損的肺部組織[12]，同時可以促進肺泡表面活性物質(zhì)的分泌[13]。可見MSC 具有在抗炎和損傷修復雙方面的優(yōu)勢，而且在臨床使用過程中也有著較高的安全性[14]，有望為重型及危重型COVID-19 患者的治愈與康復提供更好的治療方案。

2.2 中醫(yī)免疫治療

縱觀醫(yī)學歷史長河，中醫(yī)已在人類歷史長河中發(fā)展了數(shù)千年。在面對瘟疫方面，有著大量寶貴經(jīng)驗值得我們學習借鑒。

2.2.1 中藥免疫治療

此次新冠肺炎中藥已介入治療，并在治療上取得了顯著效果[15]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》對COVID-19 以中醫(yī)角度歸類于“瘟病”。在中醫(yī)古籍《皇帝內(nèi)經(jīng)》中對“瘟病”的發(fā)病機制描述為：正氣存內(nèi)，邪不可干，避其毒氣。從中總結出中醫(yī)是“扶正氣，驅毒邪”角度進行治療。相關研究表明“正氣”與現(xiàn)代對免疫理論進行總結，發(fā)現(xiàn)其中的思維方式是相通的[16]。目的都是通過對機體免疫力的調(diào)節(jié)，增強免疫系統(tǒng)抵抗外來病原侵害的能力。因此中藥介入治療以該角度出發(fā)，理論上可以對病患免疫系統(tǒng)起到增強作用，從而降低病情惡化概率。而實踐證明效果也確實如此[15]。

其中經(jīng)過臨床實踐篩選出的“三藥三方”，對降低患者死亡率和轉重癥率上起到重要的作用。從免疫角度對這些中藥處方療效進行分析，發(fā)現(xiàn)這些中藥處方對人體免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生有效的調(diào)節(jié)作用。例如中藥注射藥物“血必凈”和口服藥劑“蓮花清瘟膠囊/顆粒”在相關實驗中對流感性病毒肺炎肺部的TNF-α、IL-6 水平均有降低的作用[17,18]。這體現(xiàn)了中藥可以對機體免疫系統(tǒng)過激反應產(chǎn)生抑制效果，降低細胞因子風暴的發(fā)生概率。而且中藥的種類豐富，可以對不同類型患者的進行辯證用藥，使藥物可以針對患者個體差異起到更好療效。

2.2.2 針灸治療干預

相關綜述提到針灸對多種炎性疾病的炎癥因子有著一定的抑制作用。其中也包括這次新冠肺炎導致細胞因子風暴主要因子IL-6[19]。從針灸對化療后患者免疫力提升的相關文獻中我們也可以看對化療后癌癥患者的免疫力高有一定的提升作用[20]。從這一角度出發(fā)對治療康復期的患者和無癥狀感染者，提升機體免疫力，降低藥物副作用的影響提供了全新思路。

3 小結

現(xiàn)階段國內(nèi)的疫情已經(jīng)基本得到控制，但是在境外疫情依舊嚴峻。面對COVID-19 現(xiàn)還沒有特效藥。患者主要還是通過自身免疫力抵抗病毒。這也提示我們可以通過調(diào)節(jié)加強自身免疫系統(tǒng)來對抗疾病，降低患者死亡率，這是一條切實有效的思路。西醫(yī)的免疫治療特點是具有單一靶向性，對危重的患者搶救，短時間內(nèi)挽回患者生命起到至關重要的作用。但其中的局限性就在于對患者身體機能傷害較大，有相關報導對無癥狀患者治療并沒有使其轉陰有切實有效的辦法。而中醫(yī)的治療特點具有多靶向治療，毒副作用小[21]，且治療方式及藥物搭配方案較多，可以對癥、對人制定更加合適的個性化治療方案。有報道指出山西省中醫(yī)院王晞星教授攜醫(yī)院新冠肺炎防治專家組成員共同研制出的益氣祛毒顆粒，可以解決無癥狀感染者病毒轉陰問題，但中醫(yī)的局限性在于藥效反應時間較長，面對危重病人的搶救起不到立竿見影的作用。無論是中藥還是西藥從毒副作用角度出發(fā)，都會對患者機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同程度的損傷。而針灸療法通過物理刺激的方式對人體的免疫系統(tǒng)進行高調(diào)，將藥物對機體的影響降至最低。對輕癥，康復期及無癥狀患者應該是一個更好的治療方案，但目前對針灸調(diào)節(jié)機體免疫力仍沒有較明確的數(shù)據(jù)加以證明，乃尚需進一步的臨床驗證。