丙泊酚抗炎抗氧化作用的研究進展

王一賀 楊紅明 胡泉

【關鍵詞】丙泊酚；炎癥反應；氧化作用

【文章編號】1004-7484（2014）02-0478-01

丙泊酚（2，6-二異丙基苯酚，PF）作為臨床上常用的短效靜脈麻醉藥，其藥代動力學特征為在體內的快速起效和快速消除[1]，丙泊酚在體內能夠與血漿蛋白廣泛結合（>95%）從而發揮麻醉效用，起效后在肝臟經細胞色素P450系統葡萄糖醛酸化后失去活性，但近年來除麻醉作用以外，還發現丙泊酚具有抗炎抗氧化及抗腫瘤的作用。

1抗炎作用：具有血管系統的活體組織對損傷因子的防御性反應稱為炎癥。其中中性粒細胞在人體抗菌防御性反應中擔任重要作用，并且是人體非特異性細胞免疫的重要組成部分。許多藥物包括靜脈麻醉劑可以抑制中性粒細胞的功能導致免疫功能下調，這些麻醉劑不僅可能導致圍手術期的免疫抑制，而且可能會對需要鎮靜鎮痛的危重病人造成致命打擊，所以能夠抑制中性粒細胞功能的藥物對于通過損傷自體組織機制介導的器官功能障礙可能是有幫助的。有研究表明丙泊酚現已證明能夠呈劑量依賴性的抑制中性粒細胞的趨化，氧化作用，吞噬作用，其可能是通過降低細胞內Ca2+的濃度來實現的[2]，因為中性粒細胞是防御病菌侵入的重要人體免疫防御系統組成部分，抑制這些功能的同時也會減弱機體抗感染的能力，尤其是對于一些免疫力低下的病人來說，所以這是丙泊酚的不利功能。丙泊酚在內毒素血癥的動物模型中證明具有抗炎作用，其降低了血漿中TNF-α、IL-6、IL-10水平及減少了肺部中性粒細胞浸潤[3]，在內毒素休克大鼠模型中丙泊酚的早期治療能夠減少TNF-α的水平減弱細胞炎性反應，大幅度降低死亡率[4]。丙泊酚治療能減輕內毒素引起的支氣管肺泡灌洗液和肺組織中的亞硝酸鹽和TNF-α的水平，并且抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA的表達，同時降低肺微血管通透性[5]。在健康個體中促炎/抗炎因子處于動態平衡，但是這種平衡可能被手術、創傷、感染、圍手術期的給藥等擾亂。TNF-α，IL-1β和IFN-γ，在調節效應細胞和其他細胞因子級聯啟動過程中具有關鍵性作用，通過其無所不在的配體可以產生各種影響，激活多個信號轉導通路，誘發或者抑制大量基因的表達，它們是炎癥和膿毒癥發生的最重要介質。研究發現甚至在低濃度下，丙泊酚依然可以增加TNF-α基因表達和脂多糖刺激的TNF-α反應，這提示丙泊酚參與了炎性免疫反應。丙泊酚可以增強經LPS刺激的全血中TNF-α和IL-1β的水平同時降低抗炎細胞因子IL-10的水平，自然殺傷細胞（NK）的百分比降低同時T淋巴細胞中CD4+亞群和B淋巴細胞百分比增加[6]。有研究證明在健康志愿者中丙泊酚同時降低了外周血單個核細胞中促炎細胞因子IL-6和抗炎細胞因子IL-10的水平[7]，但是具體的抑制機理還不清楚，如果能夠維持麻醉狀態下丙泊酚抑制IL-6的產生超過IL-10的產生，則丙泊酚可能成為臨床上減輕SIRS的治療藥物。

2抗氧化作用：丙泊酚具有很強的呈劑量依賴性的清除自由基活性，類似于內源性抗氧化劑維生素E，丙泊酚含有酚羥基，與具有抗氧化活性的自由基反應后形成苯氧自由基[8-9]，從而阻斷從花生四烯酸脂質過氧化物產生的降解產物酸丙二醛（MDA）的形成，但是丙泊酚清除自由基的濃度必須要超過10μg/ml，這個濃度要高于平時的麻醉劑量，所以當其只用于麻醉時清除自由基的活性可能是有限的[9]。活化的中性粒細胞可以通過釋放過氧亞硝基（ONOO-）損傷周圍組織， ONOO-是一種強效的生物氧化劑，由一氧化氮和超氧化物歧化酶作用形成，其能夠硝基化酪氨酸殘基對細胞造成損傷，而丙泊酚能清除ONOO-從而保護內皮細胞。丙泊酚的抗炎和抗氧化作用對于敗血癥和全身炎癥反應綜合征（SIRS）的病人來說是有利的，在急性肺損傷（ALI）中氮源性的氧化劑介導了肺部的急性炎癥，丙泊酚清除了肺組織的ONOO-[10]，丙泊酚的抗炎和抗氧化作用對于缺血再灌注損傷患者來說也是有利的，在離體大鼠心肌缺血再灌注模型中，麻醉前給予低濃度的異丙酚（1.2μg/ml）同時麻醉過程中聯合應用高濃度的丙泊酚治療缺血再灌注損傷可明顯改善心肌缺血并且降低心臟組織的脂質過氧化[11]。丙泊酚的神經保護作用可能與其結構上的酚環抗氧化潛力有關。腦缺血的發病機制涉及氧化損傷，在急性脊髓損傷模型中，丙泊酚抑制了經脂質過氧化處理的大鼠腦突觸體MDA的產生[12]。腦脂質過氧化導致MDA水平增加，與腦內抗壞血酸水平降低有關，氧化應激反應降低了細胞內抗壞血酸的積累。而維生素E和丙泊酚能夠恢復星形膠質細胞內抗壞血酸的積累能力，并且不影響細胞內的谷胱甘肽的濃度，具有獨立的腦缺血的保護作用[13-14]。

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