頭孢吡肟致抗生素腦病1例臨床分析

王 莉，王 娜，賈俐萍，馬金秋，張偉東

（河北省秦皇島市第一醫院，河北 秦皇島 066000）

頭孢吡肟為第4代頭孢類抗菌藥物，具有廣譜、高效、低毒、耐酶等特點，臨床用于敏感菌引起的中、重度感染的治療，包括下呼吸道感染、單純性下尿路感染和復雜性尿路感染、非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、復雜性腹腔內感染、婦產科感染、敗血癥以及中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗治療。隨著臨床應用的日益增多，其藥品不良反應也時有報道。其中頭孢吡肟所致神經系統不良反應易發于腎功能不全患者[1－2]，而在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者尚不多見。現將我院1例老年患者使用頭孢吡肟致抗生素腦病的病例報道如下，并分析頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的危險因素，為促進老年患者合理應用頭孢吡肟、減少或控制不良反應的發生提供參考。

1 資料與方法

檢索1994年至2013年國內公開發行的醫藥期刊中有關頭孢吡肟神經系統不良反應的文獻，并進行統計分析，提出預防和治療頭孢吡肟致抗生素腦病的合理用藥建議，為臨床醫師安全用藥提供參考。

2 結果

2.1 病例報道

患者女，89歲，因咳嗽、咳黃痰1周，加重2 d于2011年3月26日入院。患者既往糖尿病病史10年，應用諾和銳、拜糖平控制血糖在6～8 mmol/L范圍內。患者2個月曾住院診斷左喉返神經麻痹、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)。體格檢查示雙肺呼吸音清，雙肺可聞及濕羅音；心率82次/分，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；神經系統無異常；雙下肢無水腫。腹部B超顯示，輕度脂肪肝，膽囊結石，胰、脾、雙腎未見明顯異常，甲狀腺輕大并多發結節。肺CT顯示，雙肺紋理增強紊亂，以肺底為著；右肺上葉見索條影及點狀鈣化影，左側胸腔少量積液。初步診斷為雙肺感染，2型糖尿病、糖尿病周圍神經病變，左喉返神經麻痹，結節性甲狀腺腫，冠心病，膽囊結石，陳舊腦梗死。實驗室檢查示白細胞11.4 × 109/L，中性粒細胞百分率 77.1% ，血沉 95 mm /h，C 反應蛋白 64.843 mg /L，尿素 5.5 mmol/L，肌酐 78.7 μmol/L。入院后給予0.9%氯化鈉注射液100 mL＋哌拉西林他唑巴坦3 375mg每8 h靜脈滴注1次抗感染、5%葡萄糖注射液250 mL＋丹參酮ⅡA60 mg每日1次靜脈滴注改善循環、單硝酸異山梨酯250 mL每日1次靜脈滴注擴張冠狀動脈、5%葡萄糖注射液＋鹽酸氨溴索60 mg每日1次靜脈滴注化痰治療。治療10 d后患者仍有咳痰，復查血常規示白細胞 11.5×109/L，中性粒細胞百分率74.5%。考慮患者感染仍未控制，故停用哌拉西林他唑巴坦鈉，于2011年4月5日改為0.9%氯化鈉注射液100 mL＋注射用頭孢吡肟（華北制藥河北華民藥業有限公司，批號XR313021）2 g每日2次抗感染治療，滴速60滴/分。頭孢吡肟均為當日第1組液體，第2組頭孢吡肟在下午單獨輸注。頭孢吡肟輸注3次后，于4月6日下午出現嗜睡、呼之不應、言語不能、大小便失禁等情況，遂停用頭孢吡肟。體格檢查示：神清，精神可，可聞及散在干鳴音，心率80次/分，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。醫師建議患者查頭核磁以排除腦部病變，家屬拒絕，遂僅停用頭孢吡肟觀察患者情況，未做其他特殊處理。4月7日患者精神狀態較前好轉，可正常進食，語言功能恢復，仍有間斷尿失禁。4月8日起未再出現上述癥狀，神經系統查體未見明顯異常。患者化驗回報抗核抗體＋H，胞漿顆粒1∶100；抗中性粒細胞胞漿抗體 ＋P－ANCA 1∶32，抗髓過氧化物酶抗體74.205 RU/mL。考慮患者存在抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性小血管炎，于4月10日轉入風濕免疫科繼續診治。

2.2 文獻資料

通過計算機檢索中國醫院數字圖書館（1994—2013）、萬方醫學網（1998—2013）和維普中文期刊全文數據庫（1989—2013），以“頭孢吡肟”“神經毒性”“腦病”等為檢索詞進行檢索，并逐篇查閱原文。下載文獻后剔除綜述、重復病例報告和資料不全的文獻，排除應用頭孢吡肟前有神經及精神疾病及其他明確腦病的患者，將確屬頭孢吡肟所致神經毒性的病例報道納入，共獲得符合要求的文獻22篇46例，對其進行統計，結果見表1和表2。

表1 46例頭孢吡肟致神經毒性反應患者年齡與性別分布情況

性別與年齡：本品致46例神經毒性反應患者中，男19例，女15例；年齡 18～90歲，平均（68.64±19.19）歲。

腎功能情況：46例患者中，慢性腎功能不全30例，慢性腎衰竭6例，急性腎損害2例，糖尿病腎病2例，痛風性腎病1例，正常腎功能5例。其中處于尿毒癥期5例，7例進行血液透析治療。

用藥情況：頭孢吡肟全部為靜脈滴注給藥，正常給藥劑量43例，超劑量給藥3例。用藥時間為3～9 d。

神經毒性反應時間：2例時間不詳，其余出現神經毒性的時間為 1 ～8 d，平均（3.30 ±1.80）d。

神經毒性反應臨床癥狀：頭孢吡肟所致神經毒性的主要臨床表現為煩躁不安、言語混亂和認知障礙，機體不自主顫動和意識混亂也較常見。

治療與轉歸：9例患者在出現神經毒性癥狀后僅作停藥處理；34例在停藥后進行了對癥治療后好轉或痊愈，平均治愈時間為（3.17 ±3.64）d。3 例患者因循環衰竭治療無效死亡。

表2 46例頭孢吡肟致神經毒性反應的主要臨床表現

3 討論

3.1 頭孢吡肟作用機制與病例分析

頭孢吡肟的主要作用機制是抑制細菌細胞壁粘肽的合成，阻止粘肽鏈的交叉連接，從而破壞細菌細胞壁，起到殺菌作用。其對β－內酰胺酶尤其是染色體介導的Richmond－sykes－Ⅰ型β－內酰胺酶穩定，對產Ⅰ型β－內酰胺酶的革蘭陰性桿菌有很強的抗菌活性，抗菌譜廣、抗菌作用強[3]。美國IDSA指南將其作為中粒細胞減少合并發熱患者經驗性抗感染的首選藥物之一。頭孢吡肟常見的不良反應為惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應以及皮疹和瘙癢等過敏反應。但近年來頭孢吡肟致神經毒性的病例屢見報道，且多見于腎功能損害的患者[4]。本例患者咳嗽、咳黃痰1周、加重2 d入院，入院時神志清楚，使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療10 d后改用頭孢吡肟繼續抗感染治療，用藥第2天即出現嗜睡、失語、大小便失禁等癥狀。考慮同時使用的其他藥物均無致相關腦病不良反應的報道，頭孢吡肟說明書的不良反應中有其致抗生素腦病的相關描述；且其不良反應的發生與用藥存在時間上的相關性，停藥后患者癥狀自行緩解，3 d后上述癥狀消失，故考慮該患者為頭孢吡肟引起抗生素腦病的可能性大。

3.2 抗生素腦病發生的機制

抗生素腦病為抗生素中毒（過量）引起的神經系統癥狀綜合征。產生機制可能為[5]：主要通過干擾中樞遞質 γ－氨基丁酸（GABA）受體的功能而不是通過N－甲基－D－天門冬氨酸受體促進興奮性神經遞質的作用導致驚厥的發生；抑制其他神經遞質，導致突觸水平氯傳導下降；作用于鈉－鉀泵，抑制中樞神經細胞 Na＋，K＋－ATP酶使細胞外鉀濃度增高。通過以上機制，使神經興奮性增高，從而出現抗生素腦病臨床神經系統表現。

3.3 抗生素腦病發生的危險因素

頭孢吡肟所致神經毒性反應，即使患者腎功能正常，使用劑量符合規定，老年患者使用本品也不一定是安全的[6]。該患者為老年患者，據文獻報道，該年齡段頭孢吡肟的不良反應例數明顯高于其他年齡段。因為老年患者各臟器功能退化，適應力減退，體內調節能力下降，對藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄均產生影響，使其對藥物敏感性增加，耐受力降低。尤其老年患者腎臟萎縮，血管硬化，血流量減少，腎臟功能衰退，腎小球濾過率下降。正常條件下頭孢吡肟不易透過血腦屏障，但當腎功能不全時，通過有機酸競爭性抑制抗菌素活性轉運體，使得血腦屏障通透性增高和血漿蛋白結合率下降，從而導致腦脊液中頭孢吡肟濃度升高[7]。此外，頭孢吡肟主要是通過腎臟排泄，腎功能減退可使藥物的排泄率降低，使用常規劑量或較大劑量抗菌藥物后易在體內蓄積。因β－內酰胺化學結構的一部分與GABA的拮抗藥相似，故認為其血藥濃度升高后可引起藥物性腦病[8]。有學者也指出，老年人對頭孢吡肟所致神經毒性更敏感，提示老年患者應慎用頭孢吡肟[9]。對于腎功能不全的老年患者，頭孢吡肟蓄積引起腦病的不良反應可能性較大。

3.4 合理用藥建議

頭孢吡肟的平均血漿消除半衰期為（2.0 ±0.3）h，總清除率為120 mL/min，吸收后在體內分布廣泛，并可通過血腦屏障。頭孢吡肟主要以原形經腎臟排泄，尿液中頭孢吡肟原形為攝入量的85%。因此，對于老年和腎功能不全的患者，一定要注意用藥劑量的調整。尤應注意的是，老年人胃腸道消化吸收蛋白質的能力下降，肌肉萎縮，內生性肌酐產生減少，尿肌酐排出量相應下降。當肌酐清除率（Ccr）降到正常的35%時，老年人的血清肌酐(Scr)仍維持在正常范圍內，因此老年人的Scr不能敏感地反映其腎小球濾過率(GFR)的變化，應根據肌酐清除率和感染程度計算用藥劑量。如本例患者，雖然其血肌酐值在正常范圍，但計算其肌酐清除率為中度腎功能不全。故對于腎功能不全患者，應根據Ccr制訂給藥方案。Ccr超過60 mL/min者，無需調整劑量；Ccr為30～60 mL/min者，每 24 h劑量 0.5～2 g；Ccr為 11～29 mL/min者，每 24 h 劑量 0.25 ～0.5 g。

在臨床藥物治療中應嚴格掌握頭孢吡肟的適應證，對于腎功能不全患者、老年患者應謹慎使用，有神經精神病史患者應慎用，避免合用其他有腎毒性的藥物，嚴格掌握用藥劑量。在用藥過程中，患者出現不能解釋的神經精神癥狀時，應考慮到抗生素腦病的可能，并盡早停藥，進一步檢查以排除其他原因所致腦病。一旦發生抗生素腦病，應密切觀察患者生命體征，可對癥治療，嚴重患者盡早行血液透析或聯合血液濾過治療，促進藥物排出體外。

綜上，臨床醫師在應用頭孢吡肟時，除關注其抗菌效應外，還應密切關注其不良反應。對于腎功能不全者和老年患者，應根據肌酐清除率調整劑量和用藥間隔，并密切觀察是否發生藥物不良反應，一旦出現則盡早診斷、立即停藥，并給予及時治療。

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