神經節苷脂預防奧沙利鉑致末梢神經毒性30例臨床研究

王南瑤，王 瓊，費燕華，袁 明，吳 丹

（江蘇省江陰市人民醫院腫瘤科，江蘇 無錫 214400）

奧沙利鉑致末梢神經毒性是其最主要的劑量限制性毒性。隨著奧沙利鉑的廣泛使用，這一毒副反應使更多患者困擾不安，嚴重影響了患者的生活質量[1]。神經節苷脂作為一種神經營養劑，已廣泛用于腦血管疾病及外周神經損傷[2]。筆者觀察了我院腫瘤科化學治療(簡稱化療)的結直腸癌患者，應用神經節苷脂預防奧沙利鉑致末梢神經毒性的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年5月至2013年8月在我院腫瘤科化療的結直腸癌患者85例，均經病理學檢查確診。其中男48例，女37例；年齡45～72歲，中位年齡58歲；均為首次化療，包括術后輔助化療57例，晚期姑息化療28例；均無神經系統病變、無末梢感覺異常；生活質量評分(PS評分)0～2分；均無禁忌證。隨機分為神經節苷脂組(A組)28例、鈣鎂合劑組(B組)30例、單純化療組(C組)27例。3組患者性別、年齡、PS評分等基本資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均應用改良FOLFOX6方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥公司，規格為每支 50 mg，批號為 11012011）85mg/m2靜脈滴注3 h，亞葉酸鈣 100 mg/m2靜脈滴注 2 h，5 －氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈注射后以1 600 mg/m2持續泵入 46 h，每2周 1次。化療前均常規給予5－H3拮抗劑止吐治療。A組在化療當天加用神經節苷脂（齊魯制藥有限公司，規格為每支20 mg，批號為0090611EN）20 mg加入0.9%氯化鈉為注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次，使用3 d；B組在化療當天加鈣鎂合劑，即10%葡萄糖酸鈣10 mL、25%硫酸鎂4 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，連用3 d；C組不加任何有神經保護作用的藥物。化療方案至少使用8周期。

1.3 療效判定標準[3]

按照奧沙利鉑感覺神經毒性標準，0級：沒有感覺任何神經系統癥狀；Ⅰ級：感覺遲鈍或者異常；Ⅱ級：在治療期間感覺麻木或者異常；Ⅲ級:感覺異常、感覺麻木引起功能障礙。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 16.0統計軟件，組間比較用 χ2檢驗和秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性神經毒性發生情況

在輸注奧沙利鉑24 h內急性神經毒性出現，患者主要表現為手足的麻木或疼痛。A組、B組和C組急性神經毒性總發生率分別為 64.28% （18 例）、66.67% （20 例）、92.59% （25 例），差異有統計學意義（P＜0.05）。與C組比較，A組和B組急性神經毒性發生率均顯著升高（P＜0.05），A組和B組間差異無統計學意義(P ＞ 0.05)。

2.2 慢性神經毒性發生情況

結果見表1。患者至少用藥8周期。化療4周期和8周期評價時3組之間差異有統計學意義（P＜0.05）。A組和B組Ⅰ～Ⅲ度神經毒性發生率均低于C組，而A組和B組比較則差異無統計學意義（P ＞0.05），詳見表 1。

表1 3組患者化療不同周期時神經毒性分度比較

3 討論

奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥物，目前已廣泛用于包括腸癌、胃癌等常見消化道腫瘤，具有不同于順鉑、卡鉑等鉑類藥物的毒副反應。其骨髓抑制、消化道反應、腎毒性均較輕，而末梢神經病變是主要的劑量限制性毒性[4]。研究發現，引起奧沙利鉑的神經毒性共有兩種：急性神經毒性，是在給藥后迅速發作的末梢神經感覺障礙或者異常，嚴重者還會出現急性咽喉感覺障礙而造成呼吸衰竭；慢性神經毒性，是在多周期蓄積性并且遲型的神經障礙，大多表現為手足感覺遲鈍或異常，發生率高達90%以上，且發作時間較長，嚴重者甚至治療結束后仍需用藥。對于急性神經毒性，一般在用藥后的6～8 d內即可消失，慢性毒性患者中75%也可恢復[5]。為避免嚴重的神經毒性，一般建議每次奧沙利鉑劑量不超過200 mg/m2，累積劑量不超過800 mg/m2。奧沙利鉑神經毒性發生機制尚不完全清楚。目前研究認為，急性神經毒性發病機制是由于長期的Na＋通道興奮性增高導致細胞的應激性過高，而使神經細胞受損導致感覺神經元興奮性增加[6]。目前，慢性神經毒性的機制還尚未研究清楚，有可能是奧沙利鉑引起的細胞線粒體損傷影響神經信號傳導所致[7]。

對于奧沙利鉑神經毒性的預防方面，應加強對患者的宣教，避免接觸冷刺激，忌冷飲；另外，控制用藥劑量，利用奧沙利鉑神經毒性的可恢復性，采用“打打－停停”的策略。在藥物干預方面，鈣鎂合劑是近年常用的方案[8－9]。神經毒性利用鈣和鎂作為其螯合劑能減少對鈉通道的作用。如果予奧沙利鉑前先注射硫酸鎂和葡萄糖酸鈣不僅可延遲累積的神經毒性反應，且可降低神經毒性的發生率、降低毒性的嚴重程度[10]。但鈣鎂合劑雖然減輕了神經毒性，是否降低了化療療效仍有不同意見[11－12]。周禮鯤等[13]發表Meta分析，評價了鈣鎂合劑對奧沙利鉑所致神經毒性的預防作用。

神經節苷脂是含唾液酸的一類鞘糖脂總稱，對細胞系統的發育和再生有著重要的作用[14]。目前，神經節苷脂主要應用于血管性或外傷性中樞神經系統損傷和帕金森等疾病；神經細胞膜與外源性神經節苷脂能夠促進神經再生，生長因子可顯著增加[15]。由于神經節苷脂具有高效的神經保護和修復作用，臨床主要用于治療腦血管性或外傷性中樞神經系統損傷及帕金森病[17]；另外，用于糖尿病外周神經病變也有一定作用[18]。近年來也有報道，神經節苷脂用于預防和治療化療藥物導致的周圍神經毒性，也有一定的作用[19－21]。

本研究結果顯示，神經節苷脂對奧沙利鉑致末梢神經毒性有預防作用，與鈣鎂合劑作用相似，均優于對照組。該研究為預防化療導致的末梢神經毒性提供了又一方法。由于本研究樣本少，觀察時間短，尚需要大樣本研究和長期隨訪進一步驗證療效及其對抗腫瘤作用的影響。

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