時間差攻擊療法治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌感染療效觀察

黎春輝 吳紅莉

（湖南省岳陽市中醫醫院，湖南岳陽 414000）

時間差攻擊療法治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌感染療效觀察

黎春輝 吳紅莉

（湖南省岳陽市中醫醫院，湖南岳陽 414000）

目的：探討時間差療法治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌感染的療效。方法：將有多重耐藥銅綠假單胞菌感染的病例隨機分為實驗、對照兩組，實驗組采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時間差攻擊療法，對照組采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦同時聯合療法。結果：治療14 d后，實驗組的有效率為85.71%，對照組為65.12%。經χ2檢驗，有顯著性差異（P＜0.05）。結論：時間差攻擊療法療效好，為多重耐藥銅綠假單胞菌感染提供了一種新的治療方法。

時間差攻擊療法；多重耐藥；銅綠假單胞菌；下呼吸道感染；磷霉素；頭孢哌酮-舒巴坦

日本學者長谷川等根據細菌的體外實驗結果和臨床實際的療效，發現聯合用藥的給藥順序和間隔時間，對抗菌作用有重要的影響，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯用藥物的峰濃度間隔1 h，效果最好，因而首先提出“時間差攻擊療法”[1]。即先給磷霉素，應用1 h后再聯用其他抗菌藥物，對細菌殺菌效果最強，抗生素后效應持續時間也最長，為抗耐藥菌引起的重癥感染增添了一個新的治療手段。近年國外報道磷霉素對多重耐藥革蘭陰性菌有較強的抗菌活性[2-3]，本研究在治療下呼吸道多重耐藥銅綠假單胞菌（multidrug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）感染時采用磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時間差攻擊療法取得了比同時聯合療法更好的療效，值得推廣。

1 資料與方法

1.1 一般資料

85例病例來自我院2012年1月-2013年12月的住院患者，感染部位為下呼吸道，所有患者均經連續2次以上痰培養或1次以上血培養為銅綠假單胞菌（PA）且經細菌藥敏試驗確認為院內感染的MDR-PA。其中支氣管擴張并感染17例，慢性阻塞性肺疾病并感染25例，吸入性肺炎21例、呼吸機相關性肺炎14例、肺癌并感染8例。將85例患者隨機分成2組。實驗組42例，男21例，女21例；平均年齡（48.5±9.1）歲。其中支氣管擴張并感染8例，慢性阻塞性肺疾病并感染13例，吸入性肺炎10例、呼吸機相關性肺炎8例、肺癌并感染3例。對照組43例，男22例，女21例；平均年齡（50.4±8.5）歲。其中支氣管擴張并感染9例，慢性阻塞性肺疾病并感染12例，吸入性肺炎11例、呼吸機相關性肺炎6例、肺癌并感染5例。兩組性別、年齡、病種差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

實驗組采用時間差攻擊療法，先用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL靜脈滴注，完畢后1 h，給予頭孢哌酮-舒巴坦（2∶1）3 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注；8 h后重復1次。對照組采用同時聯合療法，用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL靜脈滴注完畢后立即給予頭孢哌酮-舒巴坦4 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注；每8 h重復1次。兩組療程均為14 d，其余檢查治療相同，且肝腎功能正常。

1.3 療效標準[4]

治療期間密切觀察患者臨床癥狀和體征，治療前后進行病原學檢查，肺部CT/胸片，炎性指標（如血常規、血沉、C反應蛋白等）檢查。分4級評定療效，痊愈：細菌完全清除，臨床癥狀完全消失，實驗室炎性指標和影像學檢查正常；顯效：臨床癥狀、實驗室和影像學檢查有較大的改善，用藥期間細菌培養陰性；好轉：臨床癥狀、實驗室和影像學檢查有所改善；無效：臨床癥狀無改善。痊愈、顯效和好轉總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。按療程14 d后，評估2組臨床療效及不良反應。

1.4 統計學方法

應用SPSS13.0軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

實驗組痊愈率、顯效率、好轉率、無效率、總有效率與對照組差異有統計學意義（見表1）。表明同時用藥聯合療法和時間差攻擊療法相比，時間差攻擊療法效果較好。

表1 不同方案治療的療效比較（例，%）

不良反應均表現為血小板減少，不良反應發生率無統計學差異，見表2。

表2 不同方案治療的不良反應發生率比較

3 討論

磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦時間差療法治療下呼吸道MDR-PA感染，療效明顯優于同時聯合療法，為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法。

PA屬非發酵革蘭陰性無芽胞桿菌。它是醫院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是醫院內細菌感染最易發生的部位，由MDR-PA引起的下呼吸道感染具有病死率高、治療困難等特點。近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，MDR-PA感染日益增多，為臨床抗感染治療帶來了極大挑戰。

2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示[5]，PA對頭孢哌酮-舒巴坦的敏感度為62.5%，相對于PA對哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、美洛培南的敏感度68.4%、66.6%、67.7%，各組敏感度無統計學差異。磷霉素對PA敏感度為53.6%，單用磷霉素治療PA感染效果不理想，必須聯合其他敏感的抗PA抗菌藥物才能達到較好的療效。

對MDR-PA肺炎治療國內外指南（無論2007年的美國傳染病協會還是2005年的美國胸科協會指南）均推薦2類抗PA抗菌藥物聯合用藥，療程通常為2周。臨床研究結果也證實多藥聯合治療可降低PA肺部感染患者的病死率[6]。

因此針對PA多重耐藥機制，采用具有分子量小，滲透性強，結構穩定，滅活酶對其作用甚微并具有抗炎、抗過敏和免疫增強作用及“抗菌增效作用”的磷霉素破壞PA細胞壁[7]，以有利于頭孢哌酮-舒巴坦進入體內靶位及增加頭孢哌酮-舒巴坦進入細菌的濃度，且磷霉素還具有非致死性損傷細菌的作用，從而導致抗生素與細菌靶位持續結合，并使得細菌恢復生長時間延長。磷霉素通過抑制PA生物被膜的形成以及破壞其細胞壁，聯合頭孢哌酮-舒巴坦時間差療法為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法[8-9]。

實驗組將磷霉素與頭孢哌酮-舒巴坦聯合用于下呼吸道MDR-PA感染治療時，恪守“時間差攻擊療法”，在磷霉素應用1 h后給予頭孢哌酮-舒巴坦，此時殺菌效果最強，抗生素后效應（PAE）也最長[6]，在臨床療效上明顯優于對照組的同時聯合療法。聯合用藥在臨床執行中并非嚴格執行時間差攻擊療法，未控制磷霉素應用結束后間斷l h再行接輸第2組藥，實際上是實施了一般的聯合用藥，雖取得一定療效，但未達到時間差攻擊療法的最大療效。

國外尤其是日本一直很注意探索磷霉素聯合療法，設計了多種應用方案，并在治療難控制的危重感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和MDR-PA等感染方面取得了很大成績。報道的療法分為兩類，即同時用藥聯合療法和時間差攻擊療法，以時間差攻擊療法效果較好。時間差攻擊療法的試驗研究揭示：聯合用藥的給藥順序和間隔時間對抗菌作用有重要影響。

國內有關時間差攻擊療法的文獻報道較少，提示該療法理念有待在臨床一線醫務人員中應用。特別是MDR-PA感染日益增多、臨床治療困難、抗生素選擇性壓力越來越大，為提高療效、延緩細菌耐藥、降低病死率，磷霉素聯合頭孢哌酮-舒巴坦時間差療法為治療MDR-PA感染提供了一種新的方法，值得臨床推廣。

[1]長谷川欲美.MRSA感染癥に對するfosfomycinとflomoxefの并用投與法の檢討invitro實驗における投與順序および投與量について[J].Chemothperapy（Tokyo），1991，39：771.

[2]Maraki S，Samonis G，Rafailidis PI，et al．Susceptibility of urinarytract bacteria to fosfomycin[J].Antimicrob AgentsChemother，2009，53（10）：4508-4510．

[3]Butcu M，Akcay SS，Inan AS，et al．In vitro susceptibility fenterococci strains isolated from urine samples to fosfomycin and other Infect antibiotics[J].J chemother，2011，17（4）：575-578.

[4]中國人民解放軍總后勤部衛生部．臨床疾病治愈診斷依據治愈好轉標準[S].2版.北京：人民軍醫出版社，2002：47.

[5]汪復，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2013，13（5）：7-16.

[6]Park SY，Park HJ，Moon SM，et al．Impact of adequate empirical combination therapy on mortality from bacteremic Pseudomonas aeruginosa pneumonia[J].BMC Infect Dis，2012，12：308.

[7]黃祥，王健民，李勇.磷霉素的藥動學藥效學特性與臨床應用[J].中國醫院藥學雜志，2005，25（2）：63-65.

[8]杜正隆，龐曉軍，韋華.治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床探究[J].中國藥房，2007，18（23）：46-47.

[9]Falagas ME，Kastoris AC，Karageorgopoulos DE，et al.Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant nonfermenting Gram-negative bacilli：a systematic review of microbiological，animal and clinical studies[J].Int J Antimicrob Agents，2009，34（2）：111.

Curative Effect Observation on Time Difference Attack Therapy in the Treatment of Lower Respiratory Tract Infection Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa

Li Chunhui，Wu Hongli（Chinese Medicine Hospital of Yueyang City in Hunan Province，Hunan Yueyang 414000，China）

Objective：To evaluate the curative effect of time difference attack therapy in the treatment of lower respiratory tract infection caused by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa.Methods:To divide the patients infected by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa into experimental group and control group randomly.The experimental group took fosfomycin and cefoperazone sulbactam at different time,and control group took the same drugs at the same time.Results:Fourteen days later,the clinical effective incidence of experimental group was 85.71%,while the incidence of control group was 65.21%.By χ2test,the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion:Time difference attack therapy showed a better effect and presented as a new method for the treatment of multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa infection.

Time Difference Attack Therapy；Multiple Drug Resistance；Pseudomonas Aeruginosa；Lower Respiratory Tract Infection；Fosfomycin；Cefoperazone Sulbactam

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.06.003

2014-04-24）

黎春輝，男，副主任藥師。研究方向：抗感染藥物臨床藥學。通訊作者E-mail：1970592775@qq.com