急性缺血性腦卒中入院膽紅素與出院復(fù)合結(jié)局的關(guān)聯(lián)☆

李雙劉長江周驀龍振海王萍齊萍張屏孫秀艷周碩佟偉軍

急性缺血性腦卒中入院膽紅素與出院復(fù)合結(jié)局的關(guān)聯(lián)☆

李雙*劉長江*周驀△龍振海*王萍*齊萍*張屏*孫秀艷*周碩*佟偉軍△

目的探討入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復(fù)合結(jié)局（殘疾或死亡）的關(guān)聯(lián)。方法采用回顧性隊(duì)列研究的方法，連續(xù)性納入2009年6月1日至2012年5月31日阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科3 151例住院的急性缺血性腦卒中患者，收集人口統(tǒng)計學(xué)、生活方式、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料。出院時應(yīng)用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分，mRS≥3分為殘疾，mRS≥3或死亡為復(fù)合結(jié)局。根據(jù)入院時總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素的四分位數(shù)水平分別將研究對象分為4組，采用Cox回歸分析入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院殘疾、死亡和復(fù)合結(jié)局的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)生殘疾的病例為407例，殘疾發(fā)生率為12.9%，死亡104例，病死率為3.3%。經(jīng)多因素調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)以總膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR值（95%CI）為1.335（1.047～1.702）；以間接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR值（95%CI）為1.355（1.062～1.728）；以直接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第3、4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR值（95%CI）分別為1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；并且隨著總膽紅素、間接膽紅素和直接膽紅素水平的升高，出院復(fù)合結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險也在增加（P＜0.05）。結(jié)論入院時膽紅素水平的升高可增加急性缺血性腦卒中患者出院復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險、并且存在著劑量反應(yīng)關(guān)系，是獨(dú)立的危險因素。

膽紅素 急性缺血性腦卒中 殘疾 死亡 復(fù)合結(jié)局 預(yù)后

目前有些研究認(rèn)為高水平的血清膽紅素可能在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮有利作用，而另外一些研究則表明升高的血清膽紅素水平可能只是反映了氧化應(yīng)激的強(qiáng)度[1]。在有限的幾個關(guān)于血清膽紅素和急性缺血性腦卒中病人預(yù)后的研究中結(jié)論并不一致。S.Pineda等[2]的研究表明高水平的直接膽紅素與腦卒中嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，但是總膽紅素水平與出院結(jié)局無關(guān)，T.S.Perlstein等[3]的研究則表明高水平的總膽紅素與腦卒中預(yù)后良好相關(guān)。為此，本研究以遼寧省阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院急性缺血性腦卒中患者為研究對象，采用回顧性隊(duì)列研究方法，探討入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院復(fù)合結(jié)局的關(guān)系，為進(jìn)一步改善急性缺血性腦卒中的出院結(jié)局的診治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象以遼寧省阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中住院患者作為研究對象。連續(xù)性納入2009年6月1日至2012年5月31日間所有住院急性缺血性腦卒中患者，共計3151例。

1.2 病例診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①所有病例符合中國腦血管病防治指南（2004）缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（systolic blood pressur, SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）≥90 mm Hg或服用降血壓藥物者為高血壓；③血糖偏高的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖＞5.6 mmol/L（110 mg/dL）[4]；④吸煙定義[5]：平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1年及以上者；⑤飲酒定義[6]：平均每周飲酒50 g（啤酒和果酒按相當(dāng)?shù)木凭坑嫞┘耙陨喜⑦B續(xù)飲1年及以上者；⑥血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽固醇（TC）≥5.72 mmol/L；甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.14 mmol/L，以上4項(xiàng)只要滿足1項(xiàng)即為血脂異常[7]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①初發(fā)或復(fù)發(fā)急性缺血性腦卒中；②經(jīng)過電子計算機(jī)斷層成像（computed tomog?raphy,CT）掃描或核磁共振成像（magnetic reso?nance imaging,MRI）確診為急性缺血性腦卒中患者。③年齡大于或等于40歲。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確的腫瘤病史、自身免疫性疾病史；②入院前有明確感染性疾病史；③有嚴(yán)重肝、腎疾病；④病前任何原因所致日常生活不能自理者；⑤短暫性缺血性腦卒中發(fā)作（transient isch?emic attack,TIA）。

1.3 研究方法采用回顧性隊(duì)列研究的方法。

1.3.1 調(diào)查內(nèi)容 采用統(tǒng)一設(shè)計的病例調(diào)查表，對所有調(diào)查對象進(jìn)行了入院時及出院結(jié)局相關(guān)資料的收集，包括人口學(xué)、生活方式、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查、輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 在患者入院后24 h內(nèi)完成血常規(guī)和生化常規(guī)等指標(biāo)的檢測。①空腹血糖的測定；②生化指標(biāo)的測定：于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，應(yīng)用日立7020全自動生化分析儀測定血清總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）水平等生化指標(biāo);③血常規(guī)的測定；④凝血四項(xiàng)。

1.3.3 結(jié)局定義 患者出院時，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科主管醫(yī)師，應(yīng)用改良Rankin量表（modi?fied Rankin scale，mRS）對所有研究對象進(jìn)行回顧性評分，為提高評分的客觀性，每個患者均由2名受過培訓(xùn)的醫(yī)生同時進(jìn)行評分。患者存活出院時，mRS≥3分為殘疾，mRS≥3分死亡為復(fù)合結(jié)局。如果死亡，則由醫(yī)院內(nèi)部的死因鑒定委員會確定其死因，由主治醫(yī)生填寫病例死亡登記表和死亡證明書，并將死亡的相關(guān)信息填寫在病例調(diào)查表中。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由數(shù)據(jù)核查人員對兩次獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)不一致的數(shù)據(jù)，由專門人員通過查閱原始調(diào)查表予以糾正，并形成最終數(shù)據(jù)庫。mRS≤2分為對照組，mRS≥3分為殘疾或死亡復(fù)合結(jié)局組。連續(xù)性資料正態(tài)分布的采用方差分析，偏態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計數(shù)資料的比較用卡方分析。按入院時總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素的四分位數(shù)水平將研究對象分為4組，分別以第1組為參比，采用單因素和多因素Cox回歸分析，計算入院時不同膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院時復(fù)合結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險比（Hazard ratio，aHR）及95% CI。應(yīng)用SAS9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共3151例患者入組，年齡范圍(24到94歲)，平均年齡為（64±12）歲。其中男性2060例（65.4%），女性1091例（34.6%），住院天數(shù)中位數(shù)為14 d，其四分位數(shù)間距（11，17）d對照組（mRS≤2分）病例共2640例，占83.8%，殘疾組病例為407例，殘疾發(fā)生率為12.9%，死亡組病例為104例，病死率為3.3%，復(fù)合結(jié)局發(fā)生率為16.2%。

2.2 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者復(fù)合結(jié)局的單因素Cox回歸分析依患者入院時總膽紅素的四分位數(shù)水平（≤9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，13.1～17.0 μmol/L，≥17.0 μmol/L）將研究對象分為4組，以總膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第2、3、4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）分別1.078（0.836～1.391），1.066（0.824～1.379），1.345（1.057～1.711）；依患者入院時間接膽紅素的四分位數(shù)水平（≤7.1 μmol/L，7.1～9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，≥13.1 μmol/L）將研究對象分為4組，以間接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第2、3、4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）分別為1.140（0.887～1.465）,1.018（0.788～1.314），1.269（0.997～1.615）；依患者入院時直接膽紅素的四分位數(shù)水平（≤2.2 μmol/L，2.2～3.1 μmol/L，3.1～4.4 μmol/L，≥4.4 μmol/L）將研究對象分為4組，以直接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第2、3、4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）分別為1.098（0.841～1.433）,1.468（1.141～1.889） ，1.639（1.284～2.093）。復(fù)發(fā)、體溫、空腹血糖受損、纖維蛋白原、尿素氮等因素與發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）分別為 1.474（1.239～1.754），1.587（1.339～1.881），1.612（1.330～1.966），1.225（1.129～1.328），1.358（1.095～1.685），1.033（1.022～1.044）（表1）。

2.3 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者復(fù)合結(jié)局的多因素Cox回歸分析校正體溫、復(fù)發(fā)腦卒中、血糖、纖維蛋白原、尿素氮等因素后，以總膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）為1.335（1.047～1.702）；以間接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的 aHR（95%CI）為 1.355（1.062～1.728）；以直接膽紅素第1分位數(shù)組為參比，第3、4分位數(shù)組發(fā)生復(fù)合結(jié)局的aHR（95%CI）分別為1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；趨勢性檢驗(yàn)P＜0.05。提示隨著膽紅素水平的增高，發(fā)生復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險也在增加（表2）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，患者入院時膽紅素水平升高可增加急性缺血性腦卒中出院復(fù)合結(jié)局發(fā)生率的風(fēng)險，并且是獨(dú)立的危險因素，即在調(diào)整了復(fù)發(fā)、體溫、高血糖、纖維蛋白原、尿素氮等因素之后，在總膽紅素和間接膽紅素中,以最低膽紅素組為參比，第4分位數(shù)組的出院復(fù)合結(jié)局發(fā)生率的風(fēng)險可分別增加33.5%和35.5%；在直接膽紅素中，從最低水平至最高水平，出院復(fù)合結(jié)局的發(fā)生率在升高，存在著劑量反應(yīng)關(guān)系。雖然本研究為觀察性研究，但在排除了其他影響急性缺血性腦卒中出院復(fù)合結(jié)局的危險因素的作用后，入院時膽紅素水平仍與出院復(fù)合結(jié)局發(fā)生率之間存在著較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，在一定程度上提示入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院復(fù)合結(jié)局發(fā)生率之間存在著因果關(guān)系。

表1 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復(fù)合結(jié)局的單因素Cox回歸分析

膽紅素曾一度被認(rèn)為是人體內(nèi)一種有害的代謝產(chǎn)物，但是1994年，Schwermer等[8]首先報告了低血清膽紅素是冠狀動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，從此關(guān)于膽紅素水平與缺血性腦卒中之間的關(guān)系也成了研究熱點(diǎn)。目前國外針對入院膽紅素與急性缺血性腦卒中預(yù)后之間的關(guān)系仍存在爭議，國內(nèi)楊承志等[9]的160例回顧性研究結(jié)果顯示，腦梗死急性期血清膽紅素升高是人體的一種保護(hù)反應(yīng)，發(fā)病時膽紅素較高者提示預(yù)后較好。

表2 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復(fù)合結(jié)局的多因素Cox回歸分析

急性缺血性卒中患者的膽紅素水平升高到一定程度時提示該患者預(yù)后不良，其機(jī)制可能為：膽紅素不僅可通過影響細(xì)胞內(nèi)的信號通路介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，還可以抑制神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，干擾神經(jīng)元突觸間的信息傳遞；直接膽紅素可以通過氧化損傷增加神經(jīng)元細(xì)胞膜的通透性；通過擾亂細(xì)胞膜的生理機(jī)能介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的毒性[10]。另外急性缺血性腦卒中發(fā)生的同時必然伴有氧化應(yīng)激，缺血性卒中患者急性期的應(yīng)激反應(yīng)可以導(dǎo)致肝功能受損和紅細(xì)胞破壞加速，肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低，使膽紅素產(chǎn)生過多。膽紅素的濃度與氧化應(yīng)激成正相關(guān)，氧化應(yīng)激越嚴(yán)重，膽紅素就會因?yàn)閼?yīng)激而產(chǎn)生更多[11-12]。同時氧化應(yīng)激狀況的嚴(yán)重程度與病情的嚴(yán)重性相關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)越嚴(yán)重，神經(jīng)功能缺損也越嚴(yán)重，病情也越嚴(yán)重，預(yù)后也越不好。

本研究結(jié)果存也在一定的局限性，主要是：①其為回顧性隊(duì)列研究，mRS評分的時間選擇在患者出院時，對患者預(yù)后的觀察時間較短；②本研究是單中心研究可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在選擇性偏倚的現(xiàn)象。因此，今后應(yīng)該進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步檢驗(yàn)上述研究結(jié)果。

[1]Ovbiagele B,Kidwell CS,Starkman S,et al.Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke[J].Current neu?rology and neuroscience reports,2003,3:9-20.

[2]Pineda S,Bang OY,Saver JL,et al.Association of serum biliru?bin with ischemic stroke outcomes[J].Journal of stroke and cere?brovascular diseases:the official journal of National Stroke As?sociation,2008,17:147-152.

[3]Perlstein TS,Pande RL,Creager MA,et al.Serum total biliru?bin level,prevalent stroke,and stroke outcomes:NHANES 1999-2004[J].Am J Med,2008,121:781-788.

[4]Yu D，Huang J，Hu D，et al． Is an appropriate cutoff of hy?pertriglyceridemic waist designated for type 2 diabetes among Chinese adults[J]．Clin Nutr，2010，29（2）：192-198．

[5]Gu D，Kelly TN，Wu X，et al． Mortality attributable to smok?ing in China[J]． New England Journal of Medicine，2009， 360（2）：150-159．

[6]Kiechl S，Willeit J，Rungger G，et al． Alcohol consumption and atherosclerosis：what is the relation？Prospective results from the Bruneck Study[J]．Stroke，1998，29（5）：900-907．

[7]Wang W，Zhao D，Liu J，et al． [Serum total cholesterol and 10-year cardiovascular risk in a Chinese cohort aged 35-64 years][J]． Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2006，34（2）：169-173．

[8]Schwertner HA，Jackson WG，Tolan Gl．Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artey disease[J]．Clin Chem，1994，4（1）：18-23．

[9]楊承志，孟新顏，黃文娟．血清膽紅素對急性腦梗死患者預(yù)后的影響研究[J]．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1770-1771．

[10]苗青，陸智杰，繆雪蓉，等．膽紅素的神經(jīng)毒性[J]．臨床軍醫(yī)雜志，2010，38（4）：669-672．

[11]Demirkaya S，Topcuoglu MA，Aydin A，et al.Malondial de?hyde，glutathione peroxidase and superoxide dismutase in pe?ripheral blood erythrocytes of patients with acute cerebral isch?emia[J]．Eur J Neurol，2001，8（1）：43-51．

[12]Leinonen JS，Ahonen JP，lonnrot K，et al.Low plasma antioxi?dant activity is associated with high lesion volume and neurologi?cal impairment in stroke[J]．Stroke，2000，31（1）：33-39.

An association study of serum albumin at admission with the risk of composite outcome in acute ischemic stroke patients at discharge.

LI Shuang,LIU Changjiang,ZHOU Mo,LONG Zhenhai,WANG Ping,QI Ping,ZHANG

Ping,SUN Xiuyan,ZHOU Shuo,TONG Weijun.Department of Neurology,Fuxin Central Hospital,Fuxin 123000，China. Tel：0418-2882259.

ObjectiveTo explore the attribution of serum bilirubin to the prognoss in patients with acute cerebral infarction.MethodsIn a non-concurrenr cohort study from June 1st 2009 to June 1st 2011,we continuously included 1351 patients with ischemic stroke.Serum albumin was measured at the time of admission.Functional outcome was mea?sured using the modified Rankin scale(mRS)at discharge.Disability and composite outcome was defined as mRS≥3 and mRS≥3 or death,respectively.Patients were then divided into four groups according to the quartile of serum biliru?bin.Multiple Cox regression analysis was used to assess the independent association between serum bilirubin and out?come.ResultsAfter adjusting for temperature,recurrence,hyperglycemia,fibrinogen and blood urea nitrogen.The risks of composite outcome with total bilirubin in the third quartile were higher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.335(1.047～1.702)respectively；The risks of composite outcome with indirect bilirubin in the third quartile werehigher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.355(1.062～1.728)respectively，The risks of composite outcome with bilirubin were higher in the third and the forth quartile than in the first quartile.AHR and 95%CI were 11.403(1.089～1.807)and 1.431(1.118～1.833)respectively，There was do-response relationship between the serum bilirubin and risk of composite outcome.Conclusions The current study indicates that higher serum bilirubin is associat?ed with an increased rate of composite outcome in ischemic stroke patients.

Bilirubin Acute ischemic stroke Disability death Composite outcome Prognosis

R743.3

A

2013-08-08）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.008

☆ 國家自然科學(xué)基金（編號：81172760）

* 遼寧省阜新市中心醫(yī)院（阜新123000）

△蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室