無(wú)癥狀性腦梗死患者灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能研究☆

楊濤張嵐汪華許秀峰胡婷婷姜紅燕吳倩 向明清

無(wú)癥狀性腦梗死患者灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能研究☆

楊濤*張嵐*汪華*許秀峰△胡婷婷*姜紅燕△吳倩※向明清*

目的研究無(wú)癥狀性腦梗死（asymptomatic cerebral infarction，ACI）患者大腦灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能的關(guān)系。方法對(duì)38例ACI患者（患者組）和38例健康受試者（對(duì)照組）進(jìn)行全腦3DT1W掃描，采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析法（voxel based morphometry，VBM）分析磁共振數(shù)據(jù)。對(duì)所有受試者進(jìn)行P300測(cè)查，采用t檢驗(yàn)比較兩組腦灰質(zhì)體積的差異，提取患者組差異腦區(qū)灰質(zhì)體積，與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assess?ment，MoCA），P300波幅、潛伏期，年齡及受教育程度進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果與對(duì)照組比較，患者組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū)分布在左側(cè)額葉上下回，雙側(cè)顳葉上回，右側(cè)顳中回，雙側(cè)海馬回及雙側(cè)小腦前葉（P＜0.01，F(xiàn)DR校正）；未發(fā)現(xiàn)有體積增高的腦區(qū)。Pearson相關(guān)分析顯示ACI組MoCA量表評(píng)分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關(guān)（r≥0.62,P＜0.01）；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負(fù)相關(guān)（r≤-0.71,P＜0.05）；未發(fā)現(xiàn)各個(gè)異常腦區(qū)體積與患者年齡、受教育程度、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HDRS)評(píng)分和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）評(píng)分存在相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)小腦體積與各臨床特征因子存在相關(guān)。結(jié)論ACI患者存在多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積減少，這可能是ACI患者認(rèn)知功能損害的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

無(wú)癥狀性腦梗死 認(rèn)知功能 P300磁共振成像 灰質(zhì)體積

無(wú)癥狀性腦梗死（asymptomatic cerebral infarc?tion，ACI）是指患者既往無(wú)腦梗死病史，臨床上無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，頭顱CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦梗死病灶。已有研究表明ACI患者存在認(rèn)知功能障礙[1]，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)理尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為與腦梗死導(dǎo)致灰質(zhì)體積降低及腦萎縮有關(guān)，但部分ACI患者常規(guī)磁共振顯示為半卵圓中心腔隙性梗死灶，未累及大腦灰質(zhì)，無(wú)腦萎縮。近年來(lái)，基于體素的形態(tài)學(xué)分析 (voxel based morphome?try，VBM)方法依其具有良好的可重復(fù)性，準(zhǔn)確客觀性而被廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域的研究[2-5]，它能定量分析大腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積微小改變，能發(fā)現(xiàn)常規(guī)磁共振不能發(fā)現(xiàn)的隱匿性腦結(jié)構(gòu)損傷[3]。為探討常規(guī)磁共振提示梗死灶位于半卵圓中心的ACI患者灰質(zhì)體積改變，本研究擬應(yīng)用VBM方法研究ACI患者大腦灰質(zhì)體積與其認(rèn)知功能特點(diǎn)的關(guān)系，以期能探索ACI患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象患者組：均為2011年5月至2013年3月在長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者，均以頭痛頭暈等非特異性癥狀入院。ACI的診斷符合以下條件[6]：①無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，包括短暫性腦缺血發(fā)作；②MRI T1加權(quán)像存在低信號(hào)，MRI T2像加權(quán)像存在高信號(hào)，病灶直徑范圍大于3 mm，MRI DWI像無(wú)高信號(hào)。患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者日常生活和社會(huì)功能未受明顯影響；②頭顱常規(guī)MRI證實(shí)幕上存在無(wú)癥狀腦梗死病灶，且均位于半卵圓中心，常規(guī)MRI未發(fā)現(xiàn)腦萎縮；③右利手；④年齡≤60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確的腦卒中病史；②明確的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史如感染、脫髓鞘疾病等；③嚴(yán)重軀體疾病；④明確的精神疾病病史如精神分裂癥，重癥抑郁等⑤酒精或毒品依賴。對(duì)照組：為本院體檢中心的健康老人，均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的健康老年人標(biāo)準(zhǔn)[7]，與患者性別、年齡、受教育年限相匹配，無(wú)精神疾病史及精神病家族史，右利手。經(jīng)頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)梗死灶，無(wú)腦萎縮。

本研究獲得長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，所有受試者在檢查前均被告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容且均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法①量表評(píng)定：所有入組的受試者均接受以下神經(jīng)心理測(cè)試：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），采用北京版本，文化程度≤12年總分加1分，整個(gè)量表總分30分，≥26分為正常。采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）評(píng)估受試者情緒狀態(tài)。所有神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試由2名接受過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成(Kappa值＞0.83)。②P300測(cè)定：采用丹麥KeyPoint腦電生理儀進(jìn)行P300檢測(cè)。電極位置參照國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)10/20標(biāo)準(zhǔn)，安置于前額區(qū)、中央?yún)^(qū)和頂區(qū)(Fz點(diǎn)、Cz點(diǎn)和Pz點(diǎn))，參考電極置于右耳垂M2點(diǎn)，前額點(diǎn)接地，被檢測(cè)者接受雙耳的短音刺激，刺激頻率為1次/s，刺激持續(xù)時(shí)間10 ms，靈敏度為5 μv。采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)、兩個(gè)獨(dú)立的時(shí)間窗口來(lái)進(jìn)行P300檢測(cè)。非靶刺激(NT)強(qiáng)度為85分貝，頻率為1000 Hz，占80%。靶刺激(T)頻率為2000 Hz，強(qiáng)度為95分貝，隨機(jī)出現(xiàn)，串插在非靶刺激中，占20%。所有受試者聽(tīng)力正常。分析指標(biāo)為靶刺激P300波幅和潛伏期。③磁共振檢查：采用GE 1.5 T磁共振成像系統(tǒng)，用標(biāo)準(zhǔn)頭線圈完成掃描。用配套的泡沫墊固定被試者頭部，橡皮塞塞住雙耳以減少噪聲干擾，掃描時(shí)熄燈，受試者戴黑色眼罩以減少光線干擾。完成定位像掃描后進(jìn)行T1和T2像掃描，以排除結(jié)構(gòu)明顯異常受試者。然后采用快速擾相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo,FSPGR）對(duì)受試者進(jìn)行3DT1W磁共振橫斷面掃描，參數(shù)為：脈沖重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間（TR/TE）=10.5 ms/2 ms，矩陣（matrix）=256×256,層厚1.8 mm，視野（FOV）=24 cm×24 cm。翻轉(zhuǎn)角（flip angle）=90°，間距為0 mm,共掃描172層。④影像數(shù)據(jù)處理：使用MRIcroN軟件將DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NIfTI格式。采用基于Matlab7.8（The MathWorks，Inc.Natick，MA，USA）軟件平臺(tái)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件SPM8（Statistical Para?metric Mapping，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/soft?ware/spm8）和 VBM8（http://dbm.neuro.uni-jena.de/ vbm）軟件包進(jìn)行分析。將每個(gè)受試者的磁共振圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板上，以2×2×2尺度進(jìn)行重采樣。然后將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，分割后的灰質(zhì)以8 mm高斯核進(jìn)行平滑以去除噪聲的干擾。平滑后的圖像在SPM8軟件平臺(tái)上進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)分析。采 用 REST 軟 件（http://www.restfmri.net/forum/ REST_V1.8）提取所有ACI患者異常腦區(qū)體積值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPM8軟件對(duì)分割后的2組灰質(zhì)圖中所有體素逐個(gè)進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，將結(jié)果進(jìn)行錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）校正后其統(tǒng)計(jì)閾值P＜0.01時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Pearson相關(guān)分析探索患者異常腦區(qū)體積與MoCA量表、P300波幅、潛伏期及年齡之間可能存在的關(guān)系。受試者人口學(xué)資料及相關(guān)臨床資料采用2組t檢驗(yàn)，均由SPSS 17.0完成，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料患者組共38名，男20例，女18例。其中確診有高血壓病10例、糖尿病2例，低密度脂蛋白增高14例，均小于3.9 mmol/L。對(duì)照組共38名，男20名，女18名，其中確診有高血壓病8例、糖尿病3例，低密度脂蛋白增高11例，均小于3.7 mmol/L。兩組間性別、高血壓病、糖尿病及血脂異常的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.2 ACI組與健康對(duì)照組人口學(xué)資料和臨床資料（表1）

2.3 患者組較對(duì)照組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū)（表2，圖1）由表2可見(jiàn)，與對(duì)照組比較，ACI組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū)分布在左側(cè)額葉上下回，雙側(cè)顳葉上回，右側(cè)顳中回，雙側(cè)海馬回及雙側(cè)小腦前葉；未發(fā)現(xiàn)有體積增高的腦區(qū)。

2.4 患者灰質(zhì)體積與臨床特征的相關(guān)分析Pear?son相關(guān)分析顯示ACI組MoCA量表評(píng)分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關(guān)（r≥0.62,P＜0.01）；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負(fù)相關(guān)（r≤-0.71,P＜0.05）；未發(fā)現(xiàn)各個(gè)異常腦區(qū)體積、MoCA量表評(píng)分、P300波幅及P300潛伏期與患者年齡、受教育程度、HDRS評(píng)分和HAMA評(píng)分存在相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)小腦體積與各臨床特征因子存在相關(guān)。

3 討論

腦梗死后抑郁目前已引起臨床醫(yī)生的重視，腦梗死導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙由于沒(méi)有明顯臨床表現(xiàn)而很少引起學(xué)者們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)ACI組MoCA量表評(píng)分低于健康對(duì)照組，說(shuō)明了ACI組已存在認(rèn)知功能損害。P300是判斷認(rèn)知功能的電生理指標(biāo)，其波幅代表受試者對(duì)信息的感受能力和資源投入的多少[8]，其潛伏期能客觀的反映大腦認(rèn)知功能和判斷功能等高級(jí)思維活動(dòng)[9]。本研究顯示患者組P300波幅降低，潛伏期延長(zhǎng)，說(shuō)明ACI患者對(duì)外界信息的理解識(shí)別能力和對(duì)外界信息的反應(yīng)速度均下降，從電生理角度證實(shí)了ACI患者存在認(rèn)知功能損害。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組HAMA評(píng)分和HDRS評(píng)分均未達(dá)到焦慮癥、抑郁癥的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，但反應(yīng)認(rèn)知功能的MoCA量表和P300之間的差異已有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在輕度認(rèn)知功能障礙的早期可不伴有明顯的情緒改變，這也許是臨床醫(yī)生容易忽視ACI患者認(rèn)知功能的一個(gè)原因。

表1 ACI組與健康對(duì)照組人口學(xué)資料和臨床資料

圖1 患者組較對(duì)照組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū) 注：a:右顳上回b:左顳上回c:左額上回d:右海馬回 e:左海馬回 f:左小腦前葉 g:左額下回h:右小腦前葉i:右顳中回

表2 患者組較對(duì)照組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū)

本研究的結(jié)構(gòu)磁共振結(jié)果顯示ACI組較HC組灰質(zhì)體積降低的腦區(qū)分布在左側(cè)額葉上下回，雙側(cè)顳葉上回，右側(cè)顳中回，雙側(cè)海馬回及雙側(cè)小腦前葉；未發(fā)現(xiàn)有灰質(zhì)體積增高的腦區(qū)，以往眾多影像學(xué)的研究也證實(shí)了以上腦區(qū)存的結(jié)構(gòu)和功能在異常[4-5,10]；額葉、顳葉和與人的情感、認(rèn)知功能及記憶相關(guān)，已有研究表明額葉和記憶及執(zhí)行控制過(guò)程相關(guān)，包括信息攝入、注意轉(zhuǎn)換、信息監(jiān)控及無(wú)關(guān)刺激的抑制[11-12]；顳中回和記憶相關(guān)，顳極和語(yǔ)言處理相關(guān)[13]。一項(xiàng)關(guān)于AD患者認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)患者額葉和顳葉體積下降，其中情景記憶功能和額葉及顳葉灰質(zhì)體積正相關(guān)，執(zhí)行功能和額葉灰質(zhì)體積正相關(guān)[14]。在認(rèn)知功能輕度下降的健康老人中也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前額葉外側(cè)皮質(zhì)，初級(jí)視覺(jué)皮層，雙側(cè)頂葉皮質(zhì)體積減少[15]。本研究及既往相關(guān)研究從不同的角度說(shuō)明認(rèn)知功能下降的受試者存在額葉和顳葉體積的減少。海馬不僅參與記憶的識(shí)別、保持和再認(rèn)過(guò)程，還參與了情緒的調(diào)控，特別是注意狀態(tài)下的情緒調(diào)控[16]，研究顯示抑郁癥患者情緒低落的程度和海馬回、豆?fàn)詈思靶尤屎四X血流負(fù)相關(guān)[16]。小腦在人的情緒及認(rèn)知功能中同樣有著重要的作用，小腦功能的異常可能是抑郁復(fù)發(fā)的易感性指標(biāo)[17]；Canli等[18]采用情緒詞匯刺激的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者小腦和顳上回對(duì)悲傷詞匯的反應(yīng)明顯低于對(duì)照組。這些研究提示海馬和小腦不久參與了人的記憶與運(yùn)動(dòng)過(guò)程，也參與了人的認(rèn)知及情緒加工。任何精神活動(dòng)都需要一定的物質(zhì)基礎(chǔ)，那就是足夠量的神經(jīng)灰質(zhì)，一項(xiàng)對(duì)健康受試者的磁共振隨訪研究顯示ACI是最常見(jiàn)的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，大腦微血管的改變是ACI發(fā)病重要的危險(xiǎn)因素[6]，動(dòng)脈硬化在認(rèn)知功能受損[19]和癡呆[20]的發(fā)病機(jī)理起著重要作用。這與動(dòng)脈硬化引起的大腦缺血、梗死從而導(dǎo)致腦灰質(zhì)體積減少和白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性破壞有關(guān)，灰質(zhì)體積減少必然導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。本研究與既往相關(guān)研究有較高的一致性。

影響認(rèn)知功能的因素很多，如年齡、文化程度、情緒狀態(tài)、腦灰質(zhì)體積等等。所以我們?cè)噲D探索各異常腦區(qū)體積與臨床特征之間的關(guān)系。本研究顯示ACI組MoCA量表評(píng)分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關(guān)；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負(fù)相關(guān)；這進(jìn)一步說(shuō)明額葉、顳葉及海馬和認(rèn)知功能明顯相關(guān)，與以往眾多研究結(jié)果一致[11-14,16,21]。但本研究未發(fā)現(xiàn)各個(gè)異常腦區(qū)體積、MoCA量表評(píng)分、P300波幅及潛伏期與患者年齡、受教育程度、HDRS評(píng)分和HAMA評(píng)分存在相關(guān)。這也許與我們選擇的受試者年齡和受教育程度比較集中，樣本異質(zhì)性不大有關(guān)。所選取樣本同質(zhì)性好一方面能有力證明我們陽(yáng)性結(jié)果的可信性，但是也可能會(huì)遺漏一些潛在的問(wèn)題。小腦在解剖上是參與平衡和運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，雖也有研究報(bào)道與情緒及認(rèn)知功能明顯相關(guān)[18-19,22]，但相關(guān)報(bào)道不多；本研究未發(fā)現(xiàn)小腦與各臨床特征因子存在相關(guān)，一方面與我們樣本量偏小有關(guān)，另一方面也許就說(shuō)明小腦在ACI患者認(rèn)知功能損害中發(fā)揮作用不大，這還有待進(jìn)一步調(diào)整研究方案以進(jìn)一步明確，如增大樣本量，采用網(wǎng)絡(luò)分析、獨(dú)立成分分析、功能連接等多種腦神經(jīng)分析技術(shù)。

綜上所述，本文探討了ACI患者大腦灰質(zhì)體積與其認(rèn)知功能特點(diǎn)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)ACI患者存在認(rèn)知功能的損害；其額葉、顳葉、海馬及小腦存在灰質(zhì)體積下降，其中額葉、顳葉和海馬體積與患者認(rèn)知功能正相關(guān)。由于本研究為橫斷面研究，目前尚不能說(shuō)明究竟是動(dòng)脈硬化導(dǎo)致灰質(zhì)體積下降進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損還是認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)異常，這還有待進(jìn)一步隨訪研究或采用多模態(tài)的神經(jīng)影像分析技術(shù)以進(jìn)一步明確。

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The correlation of cerebral gray matter volume and cognitive function in patients with asymptomatic cere?bral infarction.

YANG Tao,ZHANG Lan,WANG Hua,XU Xiufeng,HU Tingting,JIANG Hongyan，WU Qian,XIANG

Mingqing.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Yangtze University,Hangkong Road 8#,Jingzhou 434000,China.Tel:0716-8496503.

ObjectiveTo explore the cognitive features of the patients with asymptomatic cerebral infarction（ACI）and its correlation with the cerebral gray matter volumes.MethodsThe 3DT1W data and P300 data were obtained from 38 ACI patients and 38 health controls(HC).The MRI dates were analyzed by using voxel based morphometry (VBM).We extracted the values of cerebral gray matter volume in the abnormal regions of ACI patients.Correlation analy?ses were performed in ACI patients to analyze the association between the values of cerebral gray matter volume and the scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA)Scale，P300 latency，P300 amplitude，age and education.ResultsCom?pared with controls,ACI patients had significant reduced gray matter volume in the left superior frontal gyrus and inferior frontal gyrus,bilateral superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus,bilateral hippocampus and bilateral anterior lobe of the cerebellum（P＜0.01，F(xiàn)DR correction）.The volume of the frontal and the temporal lobe were positively corre?lated with the score of MoCA scale and P300 amplitudes（r≥0.62,P＜0.01）.P300 latency was negatively correlated with the volume of the frontal,temporal and hippocampus（r≤-0.71,P＜0.05）.There were no significant correlations be?tween the gray volumes of the abnormal brain regions and four clinical characteristics in ACI patients.There were no sig?nificant correlations between the gray volumes of the cerebellum and all clinical characteristics were found also.Conclu?sions Gray matter volumes were reduced in multiple brain regions of ACI patients which might be the Neuroimaging mechanism underlying cognitive impairment in ACI.

Asymptomatic cerebral infarction(ACI)Cognitive function P300 Magnetic resonance imaging（MRI）Gray matter volume

R743.3

A

2013-07-18）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.007

☆ 湖北省衛(wèi)生廳科研指導(dǎo)項(xiàng)目（編號(hào)：JX5C12）

* 長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(荊州434000)

△昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科

※ 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科