預測眼肌型重癥肌無力預后的臨床評分方法

王莉莉謝琰臣賀茂林

預測眼肌型重癥肌無力預后的臨床評分方法

王莉莉*謝琰臣△賀茂林*

目的建立預測眼肌型起病的重癥肌無力患者（ocular myasthenia gravis,OMG）預后的臨床評分方法。方法回顧性分析113例眼肌型起病的重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）患者臨床資料，根據起病2年時病情進展情況將患者分為單純眼肌型組(ocular myasthenia gravis,OMG)和進展為全身型組(general myasthenia gravis,GMG)，應用Logistic回歸分析篩選影響OMG預后的影響因素，并根據影響因素的回歸系數建立量化的預測OMG預后的臨床評分方法。受試者工作曲線（receiver operator characteristic curve,ROC）驗證評分方法的有效性并確定診斷界點。結果Logistic回歸分析顯示胸腺瘤（OR=4.005,95%CI 1.493～10.742）、甲狀腺功能（OR= 6.640,95%CI 2.553～17.25）是影響OMG預后的危險因素，評分方法總分數值為3分。ROC曲線下面積為76.6%，界點為1分，患者大于該分數值有進展為GMG的風險。界點為1分時該評分方法預測OMG預后的靈敏度為1，特異度為0.455，陽性預測值為73.9%，陰性預測值為59.1%。結論該評分方法在預測眼肌型MG預后方面切實有效，量化評分1分以上OMG患者2年內有進展為GMG的可能。

重癥肌無力胸腺瘤甲亢預后

重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是乙酰膽堿受體抗體介導的累及神經肌肉接頭的神經系統自身免疫性疾病。大部分MG患者以眼肌型起病，超過60%的眼肌型起病的重癥肌無力(ocular myasthenia gravis,OMG)患者在兩年內進展為全身型重癥肌無力(general myasthenia gravis,GMG)。目前尚無預測OMG預后的臨床評分方法的報道[1]。本研究初步分析了OMG預后的影響因素，并據此初步建立起預測OMG預后的臨床評分方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象眼肌型起病的MG患者為來自2002～2012年首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院和友誼醫院神經內科門診和病房收治的患者，共113例，其中男53例，女60例，年齡為2歲至78歲，平均年齡(46.5±16.4)歲。根據OMG患者起病2年時病情進展的情況分為單純OMG組和進展為GMG組。所有患者均行胸腺影像學檢查和甲狀腺功能檢測。113例患者中甲狀腺功能異常69例，胸腺瘤51例。45例應用激素治療，25例2年內進展為GMG。17例應用丙種球蛋白治療，13例2年內進展為GMG。34例行胸腺切除治療，20例進展為GMG。

1.2 MG的診斷標準[2]①隨意肌無力，有典型活動后加重、休息后減輕或“晨輕暮重”特征；疲勞試驗陽性；②新斯的明試驗陽性；③肌電圖檢查顯示低頻重復電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫抖(jitter)增寬；④血清AChR抗體增高。MG入組標準：所有患者符合MG診斷標準①，并且就診時至少符合MG診斷標準②③④中的任意一條。MG排除標準：①妊娠患者；②合并心臟、肺臟、肝臟、腎臟等器官功能不全者。

1.3 影響因素將性別、起病年齡、甲狀腺功能異常、胸腺瘤、激素治療、免疫球蛋白治療、胸腺切除作為備選的影響因素進行分析。患者血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglob?ulin antibody,ATG）、甲狀腺過氧化物酶抗體(thy?roid peroxidase antibody,ATA)檢測值任意一項異常認定為甲狀腺功能異常。胸腺異常為影像學診斷結果。激素治療為小劑量長期應用。丙種球蛋白治療為病情加重時應用5 d。胸腺切除在患者進展為全身型前進行。因為目前尚不主張眼肌型MG患者積極進行胸腺切除，故部分眼肌型MG患者行胸腺切除。

1.4 預測眼肌型MG預后的臨床評分體系的建立方法與統計學方法參照國外Lancet和Lancet Neurology雜志發表的預測短暫性腦缺血發作預后的ABCD2、ABCD3、ABCD3-I評估方法[3-5]初步建立預測眼肌型MG預后的臨床評分方法。采用SPSS 16進行統計學分析，檢驗水準α=0.05。①第一步進行單因素分析：應用t檢驗和卡方檢驗找到眼肌型MG兩年內進展為全身型MG的影響因素。②第二步進行多因素Logistic回歸分析：將單因素分析獲得的具有統計學意義（P＜0.05）的影響因素進行Logistic回歸分析，進一步明確與眼肌型MG兩年內進展為全身型MG相關的影響因素，并且排除混雜因素的影響。③第三步根據回歸系數建立預測眼肌型MG兩年內進展為全身型MG的評分方法：以最接近回歸系數的整數值為影響因素的分數值，建立評分體系。

1.5 預測眼肌型MG預后的臨床評分體系的驗證方法與統計學方法[3]ROC分析方法檢測該評分系統的科學性和可行性。AUC曲線下面積如大于50%，證明該評分系統有效性。并根據統計結果顯示的特異度和靈敏度評價該評分系統的真實性。并根據約登系數（靈敏度與特異度之和減去1）的大小確定眼肌型MG兩年內進展為全身型MG的具體分界分數。約登系數最大時對應的分界分數為最佳的切點值。

2 結果

2.1 OMG預后的影響因素113例眼肌型起病的MG患者中69例進展為GMG，單因素分析結果顯示甲狀腺功能異常和胸腺瘤在OMG和GMG組差異有統計學意義，說明上述因素可能是OMG預后的影響因素（見表1）。性別、年齡、激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在兩組間差異無統計學意義。為排除單個影響因素之間交互作用產生的混雜效應，對上述有統計學意義的影響因素進行Logistic回歸分析，結果進一步顯示胸腺瘤、甲狀腺功能異常是OMG預后的影響因素（見表2）。

2.2 預測OMG預后的臨床評分體系的建立根據Logistic回歸分析結果顯示的各個影響因素的回歸系數確定胸腺瘤、甲狀腺功能異常的分數值分別為1分和2分，不存在胸腺瘤為0分，甲狀腺功能正常為0分。總分數值為3分。ROC分析顯示曲線下面積（area under curves,AUC）為0.766, AUC大于50%，證明該評分系統有效。根據最大約登指數0.455確定臨界分數值為1分，在此分數值，該評分體系預測OMG預后的靈敏度和特異度見表3，陽性預測值為73.9%，陰性預測值為59.1%。具備該界值以上分數的OMG患者有進展為GMG的可能。

3 討論

既往國內外研究發現胸腺瘤、乙酰膽堿受體抗體、早期是否應用糖皮質激素治療是OMG進展為GMG的重要影響因素[6-7]。我們的研究也發現胸腺瘤可以增加GMG發生的風險，這與既往國內外研究的結果相似。同時我們的研究同時發現甲狀腺功能異常可能是OMG進展為GMG的風險預測指標，既往國內外研究尚無此方面的報道。我們的研究發現年齡和性別在單純OMG組和進展為GMG組間比較差異無統計學意義，這與既往國內外研究報道基本相同[8]。

我們研究發現激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在OMG和GMG兩組間差異無統計學意義。由于激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在患者起病后開始治療的時間、用藥途徑、劑量和療程均對患者預后有一定影響，這些影響因素與預后的相關性還需要大樣本的資料進一步細化研究。

考慮到目前國內外尚無預測眼肌型MG預后風險的臨床評分方法的報道，我們的研究根據上述發現的OMG預后的影響因素，初步建立了預測OMG2年內進展為GMG風險的量化評分方法。我們進一步根據ROC曲線AUC（area under the curve）面積檢測該評分方法預測OMG預后的價值。如AUC＞50%則證明該評分方法具有診斷價值，50%～70%具有較低的診斷價值，70%～90%診斷價值中等，＞90%具有較高診斷價值。我們的評分方法的AUC面積為76.6%，證實該評分方法在預測OMG預后方面具有中等價值。

表1 影響OMG預后的相關因素的單因素分析結果

表2 影響OMG預后的相關因素的Logistic回歸分析結果

表3 臨床評分體系的ROC分析結果

該評分方法的建立不但有利于我們及時了解OMG患者的預后風險，也有助于我們為OMG患者選擇更加適合的治療方案。目前MG治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑的應用和胸腺切除等[9]。由于上述部分治療價格昂貴，并不能應用于所有的MG患者，因此根據該評分方法確定的界值分數以下的OMG患者可以選擇膽堿酯酶抑制劑和糖皮質激素治療。超過該界值分數的具有進展為GMG高風險的OMG患者可以進一步選擇其它干預措施。但后續的干預治療能否更好的改善高風險OMG的預后尚不清楚。

該評分方法能夠預測OMG的預后主要是因為胸腺瘤[10]、甲狀腺功能異常[11]以及糖皮質激素的早期應用[12-13]均初步證實與MG的發生或預后相關。目前由于影像學技術和臨床檢驗技術的快速發展，能否將新的影像學發現和新的生物學標記物加入到該評分方法來增加OMG預后預測的有效性有待于進一步的研究。

該評分方法不但適用于神經病學領域的醫師用于預測OMG患者的預后，也可以應用于MG患者的宣傳教育。使他們更好的了解自己病情的可能發展趨勢，更加積極的配合醫生的檢查和治療，盡最大可能改善預后。

我們的研究還存在一定的缺陷。首先，本研究的患者主要來源于國內北京地區兩家醫院，入選的病例數相對較少。其次，還有一些可能影響OMG預后的因素如乙酰膽堿水平和電生理結果還未納入該評分方法或還有未考慮到的影響因素。因此，我們目前僅是初步建立了評價OMG預后的臨床評分方法，以后還需要進行大規模、多中心的前瞻性臨床研究來驗證并獲得更加完善和有效的臨床評分體系。

總之，我們的研究發現胸腺瘤、甲狀腺功能異常是影響OMG預后的重要的危險因素。量化評分大于1分的OMG患者有進展為GMG的高風險,應該采取積極的臨床干預措施改善OMG患者的預后，減緩或阻斷OMG的進展。

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Establishment of a simple predictive score for general myasthenia gravis in patients with ocular myasthe?nia gravis.

WANG Lili,XIE Yanchen，HE Maolin.Department of Neurology,Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical

University，Beijing 100038，China.Tel:010-63926556.

ObjectiveTo establish a simple scale system to predict early risk of general myasthenia gravis(GMG) in patients with ocular myasthenia gravis(OMG).MethodsWe retrospectively analyzed clinical data of the patients with general myasthenia gravis with a definite ocular myasthenia gravis origin(n=113).The patients with OMG were divided into two groups(OMG and GMG)according to the disease progression within two years after onset of OMG.Logistic re?gression analysis was used to screen the influencing factors.The score was developed according to regression coefficients. The receiver operating characteristic(ROC)curve was first plotted.The ROC was then used to determine sensitivities and specificities of prediction.ResultsLogistic regression analysis revealed that thymoma(OR 4.005,95%CI 1.493～10.742) and thyroid dysfunction(OR 6.640,95%CI 2.553～17.25)were the risk factors for the poor prognosis of OMG,and a three-point scale system was used to rate the risk of GMG in OMG patients.ROC was plotted and area under the curve (AUC)was 76.6%.One-point was set as the cutoff point with sensitivity of 1,specificity of 0.455,positive predictive val?ue 73.9%and negative predictive value 59.1%.OMG patients with score higher than 1 were at high risk for GMG.Con?clusions The present study has established a simple three-point scale system for the risk of GMG in patients with OMG. The scale system can be used in routine clinical practice to identify high-risk individuals with score higher than 1 al?though further validations are needed.

Myasthenia gravis Thymoma Hyperthyroidism Prognosis

R746.1

A

2013-07-25）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.005

* 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院神經內科（北京 100038）

△ 首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科