淺析天麻素中間體合成工藝的改進技術(shù)

摘 要：文章探討了天麻素的合成工藝，并且改進了兩步關(guān)鍵的反應(yīng)：中間體溴代四乙酰基葡萄糖的合成以及溴代四乙酰基葡萄糖和對羥基苯甲醛的縮合反應(yīng)。通過對天麻素工藝的改進，解決了溴代四乙酰基葡萄糖不易分離、發(fā)粘等問題；在縮合反應(yīng)中，通過嚴(yán)格控制縮合反應(yīng)的反應(yīng)條件，同時采用雙滴加的方式使反應(yīng)更加充分，減少了雜質(zhì)的生產(chǎn)，大大提高了反應(yīng)的收率。

關(guān)鍵詞：天麻素；溴代四乙酰基葡萄糖；縮合反應(yīng)；工藝改進

天麻素（gastrodin，Gas）是名貴中藥天麻的有效單體成分[1-2]，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、保護神經(jīng)細(xì)胞等功能。臨床上現(xiàn)已用于治療神經(jīng)衰弱、肢體麻木、頭痛、眩暈的治療以及癲癇的輔助治療，最近還發(fā)現(xiàn)天麻素對血管性癡呆有療效。

周俊等[3]曾報道了以無水葡萄糖為原料，經(jīng)過乙酰化、溴代、縮合、硼氫化鉀還原、二次乙酰化、醇解等六步反應(yīng)制得天麻素，但其收率只有24%（對溴代四乙酰葡萄糖計）。該方法反應(yīng)步驟比較多，而且收率較低。龐其捷等[4]在上述路線的基礎(chǔ)上進行了工藝改進，用雷尼鎳氫化還原代替了硼氫化鉀還原，簡化了工藝，收率提高到了31.8%。但是仍然用到了液溴等毒性非常大的物質(zhì)，對環(huán)境污染非常嚴(yán)重，且收率仍然較低。

我們同樣以無水葡萄糖為起始原料，制得溴代四乙酰基葡萄糖，但是溴化時溴化試劑由液溴換為了三溴化磷，減輕了對生產(chǎn)工人身心的傷害和對環(huán)境的污染破壞。在溴代四乙酰基葡萄糖與對羥基苯甲醛縮合時，溶劑由丙酮換為了三氯甲烷和水，且加入相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB，大大縮短了反應(yīng)時間，并且通過嚴(yán)格控制反應(yīng)體系的溫度、酸堿度提高了反應(yīng)的收率。

1 實驗步驟

1.1 四乙酰基葡萄糖的合成

于1000mL干凈的三口燒瓶中，加入2.0mol的乙酸酐，2mL高氯酸做催化劑，降溫至10℃以下，分批加入0.4mol的無水葡萄糖，控制最高溫度不超過25℃，大約40分鐘～60分鐘加完，加完后繼續(xù)攪拌3小時，最高溫度不超過25℃，反應(yīng)結(jié)束，TLC檢測反應(yīng)終點，乙酰化完成。反應(yīng)液降低溫度到10℃以下，攪拌下，向反應(yīng)瓶中緩慢加入300g純化水，繼續(xù)攪拌20分鐘后有白色結(jié)晶物出現(xiàn)，降低溫度至5℃～10℃，靜置析晶2小時，待結(jié)晶物全部析出，過濾分離，50℃～60℃下，常壓干燥3～5小時，稱重得五乙酰基葡萄糖152g，用于下一步反應(yīng)，收率98%。

1.2 溴代乙酰基葡萄糖的合成

于1000mL干凈的三口燒瓶中，加入0.4mol五乙酰基葡萄糖，400mL三氯甲烷，開啟攪拌，降低溫度至5℃以下，緩慢滴加0.2mol三溴化磷，控制最高溫度不高于25℃，30分鐘～50分鐘滴加完畢，加完后繼續(xù)緩慢滴加0.6mol的純化水，最高溫度不超過25℃，滴加完畢后，室溫下，繼續(xù)反應(yīng)3小時。TLC檢測反應(yīng)終點，反應(yīng)結(jié)束，先將反應(yīng)體系降溫至10℃以下，然后向反應(yīng)瓶中緩慢加入150mL的純化水，加完后，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置分層，分出三氯甲烷層，水層用50g三氯甲烷萃取一次后棄去，合并三氯甲烷層。三氯甲烷層用飽和的NaCO3溶液洗滌至中性，然后用100g飽和食鹽水洗滌一次，然后用100g純化水洗滌一次，最后加入20g的無水硫酸鈉，常溫干燥30～50分鐘，抽濾，濾液即為溴代乙酰基葡萄糖的三氯甲烷溶液，檢測含量折純，待下一步反應(yīng)用。收率為90%（以五乙酰基葡萄糖計）。

1.3 縮合反應(yīng)

1.3.1 對羥基苯甲醛的氫氧化鈉溶液的配制

于1000ml的燒杯中，先加入225g純化水，攪拌下，緩慢加入25g氫氧化鈉制成10%的氫氧化鈉溶液，冷卻放涼至室溫備用。然后攪拌下分批緩慢加入20g（0.16mol）的對羥基苯甲醛，繼續(xù)攪拌30分鐘后，放冷至室溫，待用。

1.3.2 縮合物的制備

于1000mL干凈的四口燒瓶中，加入三氯甲烷50mL，純化水50mL，相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB5g，開啟攪拌，加熱至60℃～65℃，同時滴加備用好的溴代乙酰基葡萄糖的三氯甲烷溶液和配制好的對羥基苯甲醛的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)體系溫度控制在65℃左右，PH值控制在6～7之間。并于3小時～3.5小時內(nèi)滴加完畢，滴加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)是否完全。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫，攪拌下加入洗滌用水100mL，繼續(xù)攪拌20分鐘后，靜置分層，分出三氯甲烷層，水層用50g三氯甲烷再次萃取，直到萃取的三氯甲烷層中沒有生成物為止（薄層點板觀察是否有生成物斑點），萃取完全后，合并三氯甲烷層。三氯甲烷層用5%～8%的NaCO3飽和溶液洗滌至中性，然后用100g飽和食鹽水分兩次洗滌，最后用100g純化水洗滌一次。洗滌后的三氯甲烷液再用無水硫酸鈉干燥30～50分鐘，干燥后抽濾，濾去無水硫酸鈉，三氯甲烷液用真空旋轉(zhuǎn)蒸餾儀在35℃～45℃下減壓蒸餾，濃縮至干后，加入100mL無水乙醇，靜置冷凍析晶5小時。抽濾得4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖甙，烘干得白色結(jié)晶物，總收率62%（對葡萄糖計），熔點143～145℃。

2 結(jié)果與討論

天麻素中間體溴代四乙酰基葡萄糖是一種很不穩(wěn)定的中間體，易溶于水，丙酮和二氯甲烷等溶劑，具有左旋和右旋兩種構(gòu)型，在水中易發(fā)生水解，見光易分解，合成時分離困難且容易發(fā)粘，分離后需要低溫避光保存。在天麻素的實際結(jié)晶過程中，易發(fā)生驟聚現(xiàn)象，成稠膏狀，發(fā)粘，無法與溶劑很好的分離。本實驗通過改變實驗的溴代試劑和后處理方式，解決溴代四乙酰基葡萄糖不易分離發(fā)粘等問題。

溴代四乙酰基葡萄糖和對羥基苯甲醛的縮合反應(yīng)收率比較低，且反應(yīng)時間較長。本實驗通過改變反應(yīng)溶劑、嚴(yán)格控制反應(yīng)條件以及加入相轉(zhuǎn)移催化劑的方式，大大縮短了反應(yīng)時間且提高了反應(yīng)收率。

參考文獻(xiàn)

[1]馮孝章，等.化學(xué)學(xué)報，37（3）：175～181，1979.

[2]周俊，等.化學(xué)學(xué)報，37（3）：183～189，1979.

[3]周俊，等.化學(xué)學(xué)報，38（2）：162～165，1980.

[4]龐其捷，等.醫(yī)藥工業(yè)，（3）：3～4，1984.

作者簡介：曹靜（1981，11-），女，河南省商丘市，現(xiàn)職稱：助理工程師，學(xué)歷：本科，研究方向：科技創(chuàng)新。