（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的制備研究

高德強余洛汀

（1．四川大學 生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041；2．成都合迅醫藥技術有限公司，四川 成都 610041）

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的制備研究

高德強1,2余洛汀1

（1．四川大學 生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041；2．成都合迅醫藥技術有限公司，四川 成都 610041）

一種制備（3AR,4S,7R,7AS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的工藝方法。以納迪克酸酐為起始物料，經高溫轉型、氨水氨解、氫氣還原得到標題化合物。其結構經1H-NMR、IR等表征。該工藝原料易得、操作簡單、成本低廉，適用于工業化生產。

魯拉西酮；坦度螺酮；合成；精神類藥物

鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride,商品名為Latuda）是由日本住友制藥株式會社開發的具有雙重作用的新型抗精神病藥物。化學名為（3aR,4S,7R,7aS）-2-[（1R,2R）-2-[4-（1,2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環己烷]六氫-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮鹽酸鹽。它對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力。對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。該藥于2010年10月28日經美國食品藥品管理局（FDA）批準在美國上市。

枸櫞酸坦度螺酮（Tandospirone Citrate，商品名為Sediel）是由日本住友制藥株式會社開發的具有選擇性作用于腦內的5-HT1A受體的抗精神病藥物。化學名為（1R*,2S*,3R*,4S*）-N-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁基]-2,3-二環[2.2.1]庚烷二甲酰亞胺二氫枸櫞酸鹽。其抗抑郁作用的主要機制與5-HT能神經突觸后膜的5-HT2受體密度下調有關。該藥于1996年12月2日在日本獲準上市，2003年5月21日，日本住友將枸櫞酸坦度螺酮片進口至我國。

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮（化合物1）是合成上述藥品的關鍵中間體。文獻報道了多種合成路線：路線1.馬來酸酐與環戊二烯反應得到化合物2，經氨水氨解，轉型得到化合物4，再經加氫還原得到化合物1。路線2.由化合物3經加氫還原，再用氨水氨解得到化合物1。路線3.由化合物2經190℃轉型得到化合物3。路線4.以化合物2為原料，經構型翻轉﹑乙酸銨氨解﹑氫氣還原制備化合物1。

路線1氨解及加氫還原溶劑易揮發，加氫溶劑使鈀炭容易燃燒而引起事故，不利于工業化操作。路線2需要高溫封管反應，對設備要求很高，難于實現工業化。路線4乙酸難于蒸出，工業生產易腐蝕設備，成本較高；加氫溶劑使鈀炭容易燃燒而引起事故，不利于工業化操作。

針對以上問題，本文開發了新的工藝解決以上問題，其合成路線如圖1所示：

1 實驗部分

1.1 主要測試儀器

WRR熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）；

Bruker 400MHz Ultrashield核磁共振儀；

Nicolet 6700傅立葉紅外光譜儀（Thermo fisher Scientific）。

1.2 實驗步驟

1.2.1 二環[2.2.1]庚5-烯-2,3-外型-二甲酸酐（3）的合成

向反應瓶中加入100g（0.61mol）化合物2，加熱熔融，攪拌，繼續升溫至195℃，反應2h，降溫，加入甲苯，溶解，攪拌下降至室溫，析晶，過濾，得黃色濾餅，用甲苯精制，得35.7g白色固體，收率35.7%。經第二﹑三次轉型，總收率78%。HPLC：99.4%。m.p.142～144℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CDCl3），δ：1.44（d,1H）；1.66（m,1H）；3.01（d,2H）；3.46（m,2H）；6.34（t,2H）。

1.2.2 二環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-外型-二甲酰亞胺（4）的合成

向反應瓶中加入40ml氨水（10%），加熱，加入20g（0.12mol）化合物3，攪拌溶解，再補加20ml濃氨水，回流反應1h，濃縮，甲苯精制，得17.1g白色固體，收率86%。m.p.163～164℃。HPLC：99.0%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.40（d,1H）；1.51（d,1H）；2.71（s,2H）；3.17（s,2H）；6.30（s,2H）。IR（KBr,cm-1）：3169，3073，1758，1687，1350，1337，1288。

1.2.3 （3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮（1）的合成

向反應瓶中加入10g化合物4，加入100ml乙酸乙酯和2g鈀炭，攪拌，氫氣置換，于40℃略帶壓氫化反應3h，過濾，濃縮，干燥得10g片狀白色固體，收率98.8%。m.p.152～153℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.26（t,2H）；1.34-1.65（d,4H）；2.58（s,2H）；2.65（s,2H）。

圖1

表1：轉型溫度與總收率數據表

表2：氨解反應體系、反應溫度與收率數據表

表3：氫化反應溶劑、反應溫度與收率數據表

2 結果與討論

2.1 化合物3的合成

化合物2的合成一般采用Diels-Alder反應制備，再經高溫轉型得到化合物3，高溫轉型的溫度范圍為190-210℃，溫度過低結構難于反轉，溫度過高易碳化。文獻中用到的相關轉型助劑有聯苯/二苯醚﹑環丁砜等，均存在引入雜質及影響生產環境的風險。另有用鈉光燈光照進行轉型，以及從外型雙羧酸脫水制得，這些均是研究型實驗，不適合工業化生產。

因此，本文依據前述路線3，將其使用的苯改為低毒性的甲苯進行試驗，數據匯總如表1。

2.2 化合物4的合成

用不同溶劑由化合物3制備化合物4的數據如表2。

四氫呋喃/氨水體系中的反應較為溫和，但需要用到有機溶劑，且成本較高，反應完畢同樣需要精制。在氨水體系中反應時，發現有較嚴重的膨化現象，經改進加料方式后，該問題得以解決，同時也避免了較為麻煩的封管高溫反應。

2.3 化合物1的合成

用不同溶劑由化合物4制備化合物1的數據如表3。

為了解決鈀炭在生產中易燃的問題，本文考察了乙酸乙酯作為溶劑進行氫化反應的情況，低溫和室溫下均未見反應，經提高溫度，適當延長反應時間，得到了質量較好的目標化合物。

結語

通過對3﹑4號化合物及目標化合物的合成研究，得到了原料易得﹑操作簡單，成本低廉，適用于工業化生產的工藝，且所得目標化合物質量穩定﹑含雜質較少，能夠滿足日趨嚴格的藥品生產要求。有廣闊的社會價值和經濟價值。

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