低促性腺激素性性腺功能減退癥促性腺激素治療臨床療效評估*

趙伊立石家齊孫 發，邢俊平田 源任 煉唐開發,**

1. 貴陽醫學院附屬醫院泌尿外科（貴陽 550004）; 2. 貴陽醫學院醫學科學研究所; 3. 西安交通大學醫學院第一附屬醫院泌尿外科

·臨床經驗·

低促性腺激素性性腺功能減退癥促性腺激素治療臨床療效評估*

趙伊立1石家齊1孫 發1，2邢俊平3田 源1任 煉1唐開發1,2**

1. 貴陽醫學院附屬醫院泌尿外科（貴陽 550004）; 2. 貴陽醫學院醫學科學研究所; 3. 西安交通大學醫學院第一附屬醫院泌尿外科

低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是指由于下丘腦-垂體功能障礙，使得促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏，導致睪丸功能低下，而垂體其他功能正常，常見的包括Kallmann綜合征（KS）及特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。人群發病率約為男性0.1‰，女性0.02‰，患者多因性功能低下、男性不育、兩性畸形等原因就診[1]。在臨床上，對男性HH的治療應該首選GnRH脈沖式皮下注射，或者每周多次的GTH肌肉注射，長期規則的治療療效肯定。但GnRH脈沖式皮下注射費用相對昂貴，以及臨床應用時常不規范，甚至誤診誤治，許多情況下單純使用或者過早、過量使用雄激素替的方法，直接導致患者的睪丸發育障礙、雄激素生成和精子發生的被動抑制，造成男性不育[2,3]。該研究應用人絨毛膜促性腺激素（hCG）和尿促性腺激素（hMG）治療113例男性低促性腺激素性性腺功能減退癥，觀察并比較其療效和優點，探討臨床療效及探討該病的規范化治療方案。

資料與方法

一、臨床資料

113例男性HH患者為2007年3月至2013年6月間在西安交通大學第一附屬醫院、貴陽醫學院附屬醫院門診和住院病人，嚴格按照該病診斷標準進行診斷納入[4,5]。這些患者中KS患者37例，IHH患者76例。所有研究對象均做蝶鞍X線片、CT或MRI，排除下丘腦-垂體區域的占位病變，染色體核型均為46, XY，染色體G顯帶未見異常。黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、的基礎值分別低于正常男性水平，催乳素（PRL）則在正常范圍。69例患者曾做GnRH刺激興奮試驗或聯合刺激試驗，注射GnRH后血LH和FSH的反應低下，符合Kallmann征或IHH的特性。依據初次就診時間采用數字編號隨機分組的方法分為兩組：（1）hCG組56例，這包括KS患者18例，IHH患者38例，年齡15～32歲，平均年齡（19.8±4.9）歲；（2）hCG+hMG組57例，這包括KS患者19例，IHH患者38例，年齡16～30歲，平均年齡（21.3±3.8）歲，經統計學分析兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法及療效判斷

hCG組患者均采用hCG 2000IU肌肉注射，每周2次；hCG+hMG組患者均采用hCG 2000IU+HMG 75IU聯合肌肉注射，每周2次；療程均9個月以上，49例患者療程在1.5年以上。兩組之間療程長短沒有統計學差異（P＞0.05）。分別對患者第二性征發育情況，采用標準軟尺測量所有患者治療前后的陰莖長度及周徑；采用WHO標準化的睪丸計測量所有患者治療前后的睪丸體積；采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）測定所有患者治療前后的血清性激素水平。

三、統計學方法

該研究應用SPSS16.0進行數據處理，數據資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗進行，單個樣本均數及配對樣本均數采用t檢驗，組間比較采用x2檢驗。并以P＜0.05為具有統計學差異。

結 果

一、臨床癥狀改善

所有病人經9個月以上的治療后，自覺體力改善，體質增強，hCG組有45例（45/56），而hCG+hMG組有51例（51/57）患者出現胡須、陰毛和（或）腋毛，并出現夜間陰莖勃起現象。同時我們發現治療9個月后，經統計學分析發現患者的陰莖靜息長度、周徑，睪丸體積較治療前明顯增長、增粗及增大，差異均具統計學意義（P均＜0.01），見表1。且經兩組比較發現，hCG+hMG組治療的效果顯著好于單純hCG治療組，除陰莖長度外，余均具統計學意義（P＜0.01），見表1。其中hCG組有14例、hCG+hMG組有6例患者治療9月后自覺效果不滿意，改用雄激素替代治療（口服十一酸睪酮膠丸），經治療3個月后均出現第二性征發育，但睪丸未見顯著變化。

二、血清性激素水平變化

113例男性低促性腺激素性性腺功能減退的患者，治療前血清LH、FSH及T均低于正常健康男性參考值低限。經治療9個月以后，hCG組及hCG+hMG組患者血清LH、FSH及T均較治療前顯著升高，差異具統計學意義（P均＜0.01），見表1。經兩組統計分析比較，發現hCG+hMG組較單純hCG組升高更顯著，差異具統計學意義（P均＜0.01），見表1。

表1 兩組患者各指標治療前后比較

三、精液數量及質量變化

經治療9個月后，hCG組有9例（9/56）患者出現遺精現象，并通過手淫方法獲得精液，進行精液分析未發現精子，精液離心沉渣未發現精子。而hCG+hMG組有12例（12/57）患者出現遺精現象，并通過手淫方法獲得精液，進行精液分析發現10例患者有一定數量的精子存在，從精液參數主要表現為少弱精子癥，其中有7例患者精液參數達到正?；蚪咏＃⒂?例患者配偶自然懷孕。

討 論

男性低促性腺激素性性腺功能減退癥特征是繼發于促性腺激素不足，這可以是垂體或下丘腦的器質性原因或功能性缺陷所致[6]。臨床以散發病例居多，家族遺傳型Kallmann綜合征患者僅為總數的1/3，其中64%為常染色體顯性，25%為常染色體隱性及10%為X-性染色體連鎖遺傳，同時臨床表現各異，個體差異亦較大，主要特征表現為嗅覺喪失或減弱（嗅球發育不全）和性腺發育不良（GnRH缺乏），并可伴有其他先天缺陷，如面中線發育不良或肢體畸形等[6,7]。臨床上主要通過臨床特征結合相應的輔助檢查明確診斷，常用輔助檢查包括下丘腦-垂體-性腺軸功能檢測，染色體核型分析，GnRH激發試驗，人絨毛膜促性腺激素（hCG）激發試驗，頭顱影像學檢查及骨齡測定等[6,8]。

目前臨床上對該病的治療包括：（1）性激素替代治療，對處于生長發育階段患兒尤為重要，以避免發生骨質疏松和骨折危險。男孩可采用長效睪酮，劑量為25～100mg，每月肌注1次，成年后亦可口服十一酸睪酮；女孩采用乙炔雌二醇口服，可自2μg/d起，數月后漸增至10μg/d，可促進第二性征的發育；（2）GnRH脈沖注射泵，以模擬自然GnRH合成分泌?？捎桁o脈或皮下給藥，青春期劑量為25μg/kg，脈沖間隔60～90min；（3）HCG、FSH/HMG注射治療，目前對幼兒期男孩IHH臨床大多采用HCG肌注治療，劑量為500～1 000IU，每周2次。隨著重組人促卵泡激素（rhFSH）問世，最近有報道對Kallmann綜合征男童采用rhFSH預沖治療，劑量為每次1.5IU/kg，每周3次皮下注射，可有效地改善成年后睪丸生殖細胞功能[9-11]。

然而，單純使用或者過早、過量使用雄激素替代的方法，直接導致男性患者的睪丸發育障礙、雄激素生成和精子發生的被動抑制，造成男性不育。同時，模擬人自然脈沖采用GnRH脈沖注射泵給藥，一方面很難達到人真正自然脈沖所需，另一方面費用相對昂貴。該研究采用每周2次肌肉注射hCG或hCG +HMG方案，使患者全身情況和精神狀態得到明顯改善，陰莖靜息長度、周徑，睪丸體積較治療前明顯增長、增粗及增大；血清性激素水平明顯升高；同時部分患者經治療后還出現遺精現象，少數患者精液中存在一定數量和質量的精子，其中4例患者還致配偶自然懷孕。在該研究中有部分患者因自覺應用hCG或hCG +HMG效果不滿意，難以長期堅持，改用長效雄激素治療，也發現極少數患者對hCG治療無明顯效果。同時，我們發現單純應用hCG不如hCG +HMG效果好。因此，對男性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，單純應用hCG治療能促進性征發育及提高血清性激素水平，聯合應用hMG可促進睪丸生精功能，且較單純hCG治療效果佳。有待于臨床上大樣本、多中心驗證。

低促性腺激素性性腺功能減退癥; 促性腺素; 青春期

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3 Trabado S, Maione L, Bry-Gauillard H,et al.Insulin-like peptide 3 (INSL3) in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism/Kallmann syndrome and effects of different modalities of hormonal treatment: a singlecenter study of 281 patients.J Clin Endocrinol Metab2014; 99(2): E268-E275

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11 Kim SO, Ryu KH, Hwang IS,et al. Penile growth in response to human chorionic gonadotropin (HCG) treatment in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism.Chonnam Med J2011; 47(1): 39-42

（2014-06-20收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.09.010

R 691.9

資助: 貴州省科學技術基金計劃項目（項目編號：黔科合J字[2013]2051號）
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, E-mail: doc.tangkf@hotmail.com