藤黃總酸滴丸成型工藝探討

王園園（亳州職業技術學院藥學院，安徽 亳州 236800）

曹銀（合肥市第四人民醫院藥劑科，安徽 合肥 230000）

汪盈盈（亳州職業技術學院藥學院，安徽 亳州 236800）

藤黃為藤黃科植物藤黃樹（Garcinia hanbaryi Hook.f.）的樹干被割傷后流出的膠狀樹脂［1］。藤黃性寒，有毒，味酸、辛、澀，有破血散結、解毒、止血、殺蟲之功效，自古以來就用來治療瘰疬、癰疸、癤腫等頑疾［2］。藤黃總酸是從藤黃中提取的活性成分，主要由藤黃酸、新藤黃酸、異藤黃酸等組成的混合物，其中藤黃酸含量超過50%。郭青龍等［3］研究發現藤黃總酸對人肝癌、肺腺癌、乳腺癌、胃癌具有顯著的抑制作用。王小潘等［4］通過大鼠在體單向腸灌流試驗，發現藤黃酸在大鼠十二指腸吸收效果好，所以藤黃總酸可以制備成口服制劑應用。藤黃總酸為難溶性藥物，將其研制成藤黃總酸滴丸新劑型，以期提高藤黃總酸的溶解度和生物利用度，增加藤黃總酸的吸收和降低毒副作用；且滴丸制備工藝簡單，可操作行強。

1 試劑與儀器

PEG4000、PEG6000（天津市光復精細化工研究所）；液體石蠟（上海蘇懿化學試劑有限公司）；Sartorious電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）；恒溫循環水設備（重慶試驗設備廠制造）；智能崩解儀（天津大學精密儀器廠）；游標卡尺（蕪湖百憶計量檢測儀器有限公司）；滴丸機（自制）；藤黃總酸原料藥（自制，以藤黃酸計不低于50%）；其他試劑及溶劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 基質的選擇

為增加藤黃總酸的溶解度和生物利用度應選擇水溶性基質，聚乙二醇聚合物無生理活性是目前較理想的水溶性基質；經預實驗表明單用PEG4000滴制的滴丸外觀好，但硬度和耐熱性較差；單用PEG6000滴制的滴丸成型性差；兩者合用可改善滴丸的硬度、耐熱性和成型性。所以將兩者按照一定比例混合作為基質［5］。

2.2 冷凝劑的選擇

采用聚乙二醇聚合物為基質時常選液體石蠟和二甲基硅油為冷凝劑。經預實驗發現滴丸在液體石蠟中移動速度適中，在二甲基硅油中移動稍慢，但均有良好的成型性，考慮價格因素，所以選擇液體石蠟為冷凝劑。冷凝液溫度在8～12℃時滴丸的成型性較好。

2.3 制備工藝優化

2.3.1 正交試驗設計 在預試驗的基礎上，采用正交試驗法［6－7］對影響滴丸成型的主要因素如混合基質比、藥物與基質比、滴制溫度和滴速進行考察，每個因素選取3個水平，按L9（34）正交試驗表進行試驗，因素水平安排見表1。

表1 藤黃總酸滴丸因素水平表

2.3.2 評價指標 以滴丸外觀、丸重差異系數（%）、溶散時限（min）為評價指標。

2.3.3 評價方法 外觀：按10分制對包括滴制成型性、外型、圓整度和硬度在內的外觀質量評分。丸重差異測定：每批隨機抽取20丸，分別精密稱重，計算丸重差異系數（RSD），符合2010版 《中國藥典》1部附錄ⅠK滴丸劑丸重差異要求；溶散時限測定：按照2010版 《中國藥典》1部附錄XⅡA崩解時限測定法進行。指標評價時，外觀分數越大越好；丸重差異和溶散時限越小越好。由于3個結果不能統一，所以采用權重法計算綜合指標。外觀質量評分Y1，將最大值定為100分，其余各項按照公式Y′1＝100Y1/最大值，評出分數；丸重差異系數（%）Y2，將最小值定為100分，其余各項按照公式Y′2＝100＋最小值－Y2評出分數；溶散時限Y3，將最小值定為100分，其余各項按照公式Y′3＝100＋最小值－Y3評出分數。根據3個指標的權重，將權重系數定為40%、30%、30%，得到綜合評分。

2.3.4 滴丸制備方法 取藤黃總酸原料藥5g，過6號篩，加至一定比例的PEG4000和PEG6000混合熔融基質中，混和均勻，在一定溫度下保溫10min，用內外徑為2.57/3.66mm的滴管，以一定滴速滴入液體石蠟中，固化成丸，取出后用濾紙去除表面的冷凝劑，收集滴丸成品，檢測外觀、丸重和溶散時限。成型工藝實驗結果見表2；方差分析見表3。

表2 藤黃總酸滴丸正交實驗結果

從方差分析結果可知：D、A均為為顯著性影響因素，C、B為非顯著性影響因素；影響主次順序為D＞A＞C＞B；即滴速為最主要影響因素，其次為混合基質比、滴制溫度和藥物與基質比，最佳組合為A2B3C2D2；C為非顯著性影響因素，從藥物穩定性和節約能源角度綜合考慮選C1；B為最不顯著影響因素，根據制劑原則應選B1，但在藥物與基質比的單因素考察中發現藥物與基質比為1∶5時滴制效果最好，且當滴丸中含藥量較高時滴丸易出現老化現象，綜合上述原因最終選擇B3。得優選工藝為A2B3C1D2，即混合基質比PEG4000∶6000為1∶1，藥物與基質比為1∶5，藥液溫度為80℃，滴速為（40±2）d/min。

表3 方差分析結果表

2.4 驗證試驗

為進一步考察優選工藝的穩定性，以優選的最佳滴制條件制備3批產品，檢查結果見表4。按最佳滴制條件制備3批產品，成品收率高，圓整度好，丸重差異和溶散時間均符合2010年版 《中國藥典》的相關規定，說明此滴制工藝條件切實可行。

表4 連續3批試驗結果

3 討論

液滴自滴管口分離時，液滴各部位受到的作用力只要有重力、空氣阻力、冷卻劑阻力和浮力的綜合作用，在滴制時，液滴前部較平圓，而尾部帶有分離時拉絲的痕跡。如有充足的時間，液滴借助表面張力作用自然收縮成球體。若滴距太小，液滴在空氣中下落時間不夠，來不及收縮成型，滴丸就會產生“拖尾”現象。若滴距太大，滴丸自由落體產生的沖擊力大，易跌散，產生細粒。經預實驗發現5cm滴距時滴丸的圓整度較好。

在試驗中采用外觀，丸重變異系數和溶散時限3個評價指標綜合評價，結果更準確可靠；按正交試驗優選的最佳滴制工藝制備的3批滴丸樣品，成品率高，圓整度好，丸重差異和溶散時限均符合2012版 《中國藥典》中相關規定，說明該工藝條件切實可行。

［1］南京醫學院.藥材學 ［M］.北京：人民衛生出版社，1960：1161.

［2］楊企錚，賈淑杰，李德華.中藥藤黃的近代研究 ［J］.中國腫瘤臨床，1994，21（6）：464-466.

［3］郭青龍，尤啟冬，顧紅燕，等.總藤黃酸在制備抗腫瘤轉移中的應用 ［P］.中國專利：CN1706375A，2005-04-27.

［4］王小潘，呂慧霞，Ayman YW，等.藤黃酸大鼠在體腸吸收動力學的研究 ［J］.中國中藥雜志，2012，7（14）：2079-2082.

［5］周文孝.聚乙二醇在劑型優化中的應用 ［J］.中國藥學雜志，1995，30（12）：713-715.

［6］侯曉峰，楊興鑫，暢瑞苗等.正交試驗法優選益心腦滴丸制備工藝 ［J］.中國中醫藥信息雜志，2012，19（2）：43-46.

［7］吳人杰，俞忠明，胡 英等.正交試驗優選松針滴丸制備工藝 ［J］.中國藥房，2011，22（19）：1767-1768.

［編輯］ 一凡