T1期陰莖鱗狀細胞癌競爭生存分析

顧偉杰朱 耀姚旭東張世林戴 波張海梁施國海葉定偉*

1. 復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科（上海 200032）; 2. 復旦大學上海醫學院腫瘤學系

·論 著·

T1期陰莖鱗狀細胞癌競爭生存分析

顧偉杰1,2朱 耀1,2姚旭東1,2張世林1,2戴 波1,2張海梁1,2施國海1,2葉定偉1,2*

1. 復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科（上海 200032）; 2. 復旦大學上海醫學院腫瘤學系

目的比較T1G1-3，cN0陰莖鱗狀細胞癌（SCCP）患者腫瘤特異性死亡率（CSM）和其他原因導致的死亡率（OCM）。方法 2004年至2009年SEER數據庫診斷為SCCP分期為T1G1-3，cN0患者641例。采用Fine和Gray競爭風險模型估計不同腫瘤分級的CSM，使用Gray檢驗比較各組的CSM，再利用競爭風險回歸模型探索影響CSM的因素。結果原發腫瘤切除術（PTE）后5年，發生CSM和OCM分別為12.38%和30.60%。根據腫瘤分級（G1、G2、G3）分為三組，各組術后5年CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后5年OCM分別為29.52%、28.45%和37.69%，差異無統計學意義（P＞0.05）。腫瘤分級為G3的患者相比于G1的患者有2.45倍風險發生CSM（95%CI 1.09-5.62，P＜0.05）。然而未發現G2期患者相比G1期患者發生CSM的風險更高。結論 T1G3和T1G2患者術后5年出現CSM概率較高，適合進行腹股溝淋巴結清掃術（ILND）；而T1G1術后5年發生CSM較低，積極隨訪監測是較好的選擇。

陰莖腫瘤; 腫瘤, 鱗狀細胞; 競爭風險; SEER規劃

陰莖癌是一種少見的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤，其中鱗狀細胞癌（SCCP）占95%[1]。陰莖鱗狀細胞癌易于通過淋巴道轉移，有微小轉移灶的患者在淋巴結清掃手術后能夠實現長期無瘤生存。但由于對淋巴結轉移檢測的不準確及淋巴結清掃手術的嚴重并發癥，局部淋巴結的積極治療仍然存在爭議。據估計只有39.1%～49%的陰莖癌患者進行了腹股溝淋巴結清掃術（ILND）。這可能導致過低估計腫瘤淋巴結轉移風險。本研究對未行ILND陰莖鱗狀細胞癌患者（T1G1-3）的腫瘤特異性死亡率（CSM）進行分析，探討對這類患者是否有必要進行積極的局部淋巴結治療。

對象與方法

本研究收集了美國SEER數據庫2004年至2009年臨床分期分級為T1G1、T1G2、T1G3且原發腫瘤切除術（PTE）后診斷為SCCP的患者614例。患者的基線情況如表1所示：中位年齡為68.5（25～102）歲，白種人居多（81.9%）。原發灶分期標準依據2002年UICC的TNM分期系統，入選患者均為T1期；組織學分級則根據Broders系統劃分，其中G1、G2、G3的患者分別為 245例、273例和 96例。中位隨訪時間21.0（0.1～71）月。

表1 T1G1-3，c?N0陰莖鱗狀細胞癌患者基線特征

由于研究對象除了出現我們感興趣結局腫瘤特異性死亡（CSM）外，也有其他意外結局（OCM），如心臟疾病、腦血管病、阻塞性肺病等。意外結局的出現會導致感興趣的事件不能發生，即出現了競爭。學界認為，將競爭風險按刪失處理，將導致生存函數的錯估，故應該使用競爭風險模型[2]。

Fine等[3]提出了一種邊際分布的半參數比例風險模型，這個模型主要優點在于：可以直接估計協變量對邊際概率模型的影響。它是用部分似然函數和加權技術得到估計值，然后再利用邊際風險模型估計出個體的累積風險及其置信區間[4]。主要模型如下：

Fr(t, Z) 表示協變量Z在時間t上r終點事件累積風險，λr0(S)為時間s上r終點事件的基礎風險，β是協變量系數向量。

本研究主要分析陰莖鱗狀細胞癌患者的CSM，死于其他原因為競爭事件，未發生死亡事件標記為截尾數據。采用Fine和Gray競爭風險模型估計不同腫瘤分級的CSM，使用Gray檢驗比較各組的CSM，再利用競爭風險回歸模型探索影響CSM的因素[3]。所有統計分析均用R3.0.0軟件實現[5]。

結 果

本組患者48例死于陰莖癌，113例患者發生了競爭事件，453例為截尾數據。原發腫瘤切除術（PTE）后5年，發生CSM和OCM分為別12.38%和30.60%。根據腫瘤分級（G1、G2、G3）分為3組，計算累計發生率，分別繪制出各組事件累積發生（CIF）曲線。結果顯示術后5年CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%，經Gray檢驗，各組CSM之間的差異有統計學意義（P＜0.05）；術后5年OCM分別為29.52%、28.45%和37.69%，差異沒有統計學意義（P＞0.05），見表2，圖1～3。競爭風險回歸模型探索影響CSM的因素，將腫瘤分級、年齡和人種作為自變量納入模型，經分析發現腫瘤分級為G3的患者發生CSM的風險是G1的患者的2.45倍（95%CI 1.09-5.62，P＜0.05）。然而單因素和多因素分析均未發現分級為G2的患者發生CSM的風險比G1的患者更高。此外，年齡和人種也不是影響CSM的獨立因素，見表3。

表2 不同腫瘤分級患者PTE術后CSM和OCM

圖1 T1G1期陰莖鱗狀細胞癌患者事件累積發生（CIF）曲線

表3 單因素和多因素競爭風險回歸探索影響陰莖癌患者CSM的因素

討 論

關于陰莖癌患者局部淋巴結治療頗有爭議，歐洲泌尿協會（EUA）指南推薦對T1G2-3陰莖癌患者行腹股溝淋巴結清掃（ILND）[6]，然而北美的指南僅推薦T1G3的患者接受該手術[7]，而實際的臨床實踐中只有部分T1G2-3陰莖癌患者進行了ILND，因為該患者是否進行ILND還需要考慮其本身情況，例如年齡、其他合并癥等。之前有關T1，cN0期的SCCP的研究病例數較少，且CSM的范圍較寬（0.0%～17.6%）[8-10]。最近Thuret利用SEER數據庫對1988年至2006年T1G1-3陰莖癌患者進行了競爭分析，結果顯示T1G1、T1G2和T1G3患者PTE術后5年的CSM分別為2.6%、10.0%和15.9%[11]。本研究利用SEER數據庫更新后2004年至2009年T1G1-3患者的數據，探討哪些患者需要進行積極的淋巴結治療。

本研究結果顯示PTE術后5年未進行ILND的T1G1、T1G2和T1G3患者發生CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%。T1G3患者術后5年的CSM（17.47%）說明術后5年大約6個患者中就有1個死于SCCP，這個結果提示對那些臨床上未發現腹股溝淋巴結轉移的患者實施ILND可能得到臨床獲益。之前已經提及，EUA和北美的臨床指南也均支持對這些患者實施ILND。T1G2患者術后5年的CSM為15.05%也說明將近6個病人中有1人會最終死于SCCP。EUA指南支持對這類患者進行ILND，但北美的指南沒有支持也沒有反對這一做法。我們的研究結果傾向于EUA的指南推薦。單因素和多因素競爭風險回歸分析發現年齡可能并不是影響CSM的重要因素。T1G1患者術后5年的CSM為7.34%，說明大約13個患者中有1個死于SCCP，提示T1G1期患者死于SCCP概率相對較低，進行ILND未必有臨床獲益，積極隨訪是較好的選擇。

由于研究使用的是SEER數據庫，所用資料為回顧性數據，目前也沒有關于這一問題的大規模隨機臨床試驗，所以臨床實踐中，醫生還是要結合患者實際情況和患者本人意愿決定是否要進行ILND來降低發生CSM的風險。

根治性ILND的臨床并發癥較多，盡管這些并發癥是可以控制的，但是考慮到患者的生存質量，對T1期患者行根治性ILND可能并不是一個好的選擇。1988年Catalona提出一種改良ILND，將清掃范圍縮小并保留大隱靜脈[12]。該技術可以減少手術風險，改良ILND主要并發癥包括皮瓣壞死、傷口感染、水腫、和淋巴囊腫[13,14]，并且如果在術中發現陽性淋巴結，改良ILND可更換成根治性ILND。陰莖癌動態前哨淋巴結活檢術也可以應用于這些患者，但是該技術并未形成統一的標準，SPECT/CT顯影會遺漏1/3淋巴結陽性的患者，EUA推薦采用該技術的泌尿外科中心每年至少有20例患者的經驗[15]。因此，該方法可能不適合T1G2 和T1G3的患者。

另外，本研究各組別OCM都比較高，分別為29.52%、28.45%和37.69%，所以對T1，cN0期SCCP患者術后積極隨訪不可或缺。

本研究也有較多的局限性。首先，本研究所用SEER數據庫病例為回顧性數據；其次，腫瘤是否突破周圍間隙，淋巴管是否栓塞都有可能增加CSM，而SEER數據庫沒有包含這些信息[16,17]；第三，本研究采用的數據為2004年至2009年診斷為SCCP的患者，因此這些隨訪的時間相對較短，可能會影響CSM的估計。

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（2013-08-12收稿）

Competing risk analysis in patients with T1 squamous cell carcinoma of the penis

Gu Weijie1,2, Zhu Yao1,2, Yao Xudong1,2, Zhang Shilin1,2, Dai Bo1,2, Zhang Hailiang1,2, Shi Guohai1,2, Ye Dingwei1,2*
1. Department of Urology Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China; 2. Department of Oncology Shanghai Medical College, Fudan University Corresponding author: Ye Dingwei, E-mail: dwyeli@163.com

ObjectiveTo comparatively analyze cancer-specifi c mortality (CSM) and other-cause mortality (OCM) in individuals with stage T1G1-3 clinically node-negative (cN0) squamous cell carcinoma of the penis (SCCP).Methods Total of 641 SCCP patients treated with primary tumor excision (PTE) without an inguinal lymph node dissection (ILND) were identified relying on the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) registries between 2004 and 2009. Cumulative incidence plots were used to depict the effect of CSM relative to OCM. Competing risk regression analysis was used to quantify the risk of CSM or OCM under normalization of age, race and tumor grade.Results The 5-year CSM and OCM rates after PTE were 12.38% and 30.06% respectively. The 5-year CSM without ILND were 7.34%, 15.05% and 17.47% in patients with T1G1, T1G2 and T1G3 (P<0.05). The 5-year OCM rates were 29.52%, 28.47% and 37.69% in patients with T1G1, T1G2 and T1G3 (P>0.05). Patients with G3 had 2-fold higher CSM rates than those with G1(95%CI 1.09-5.62, P<0.05). However, such results were not found in patients with G2.Conclusion The T1G3 and T1G2 patients are suitable for ILND due to high CSM rates. T1G1 patients are preferred to long term active follow-up due to relatively low CSM rates.

penile neoplasms; neoplasms, squamous cell competing risk; SEER program

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.002

R 737.27

*通訊作者, E-mail: dwyeli@163.com