如何加強制藥企業的驗證管理

胡文主

（湖南食品藥品職業學院，湖南 長沙410208）

驗證管理在制藥企業管理中屬于薄弱環節，特別是一些中小型制藥企業，一提到驗證就頭疼，很多人覺得這是一個技術含量很高的工作，并且規矩繁雜，操作起來非常麻煩。

20 世紀60 年代GMP 的產生及其發展之中，并沒有“驗證”的概念，至20 世紀70 年代后期，才產生“驗證”的想法，并被一些國家引入到GMP 的規章中。隨后，驗證工作逐步規范化、法制化。我國也越來越重視驗證工作，并載入GMP，要求全國所有制藥企業嚴格執行。 藥品的質量不是檢驗出來的，而是設計和生產出來的。 藥品要加強生產過程管理，而驗證是保證生產出持續穩定的藥品的關鍵，在GMP 認證的現場檢查中， 驗證的缺陷大多數為主要缺陷和嚴重缺陷。 2010 年版GMP 關于驗證的條款有12 條。

藥品生產質量管理必須要制定各類操作規程，確保做到“有章可循，照章辦事”，而操作規程的確立必須以驗證的結果為基礎。 藥品生產過程，需要按操作規程對各種過程進行控制，實現藥品生產過程確實可控，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規程和檢驗方法等能保持持續穩定。

驗證方案遵循“誰用誰起草”的原則，如生產設備由生產車間起草，公用工程由工程部人員起草，檢驗方法由QC 起草等。 驗證方案是實施驗證的工作依據，是重要的技術標準，也是決定驗證成敗的關鍵。下面介紹幾種常見的驗證管理。

1 清潔驗證

近幾年，清潔驗證開始重視，特別是不同產品之間的清潔，殘留物必須到規定的指標。 GMP（第一百四十三條）規定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 在設計清潔驗證方案時，要注意如下幾點：

1.1 確定最難清潔的物質

不要只將重點局限于活性成分，如果輔料溶解度非常小，輔料也可列為最難清潔物質。

1.2 清潔劑的影響

設備清洗盡量使用水、熱水、堿水、酸水。不要使用有毒的清潔劑，在設備清洗過程中，要考慮水的硬度，清潔劑對設備材質的影響、對環境的影響，清潔劑的殘留。

1.3 考慮“三個時間”

生產結束至開始清潔的最長時間（待清潔設備保留時間），已清潔設備用于下次生產前的最長存放時間（潔凈保留時間），連續生產的最長時間。

1.4 確定最難清潔的部位

不可忽視不直接接觸藥品的部位，如呼吸器、抽真空管等；這些部位長期不清洗，可能產生嚴重的后果。

2 計算機系統的驗證

計算機系統在制藥企業被廣泛使用，計算機系統控制的設備沒有人為的誤差，重復性好，能幫我們完成某一個具體的任務（如：稱量、壓片、檢測、文件管理等等），能更好保證藥品質量的穩定，這也是自動化發展如此迅猛的原因。 計算機系統驗證往往被一些制藥企業忽視，計算機系統驗證是對計算機中與儀器聯用的各類工作站進行驗證，規范計算機系統，保證工作站的正常運行，確保計算機系統的準確性、真實性、可靠性。 適用于制藥企業具有工作站的計算機系統。 包括設備的PLC、儀器自帶的數據處理系統及自編程序等，在進行計算機系統驗證時，要注意如下幾點：

2.1 把握好計算機系統的驗證生命周期

計算機系統驗證不能只局限于該系統地使用過程，要從驗證生命周期的角度去考慮計算機系統驗證。對于GMP 范疇內的計算機系統，與藥品法規相關的關注點就是： 計算機系統支持的業務一旦出現問題，也會影響患者的安全，產品的質量和法規數據的完整性。要正確把握好計算機系統的驗證生命周期，計算機系統驗證周期包括系統初期的計劃階段，系統中期的安裝、使用和維護階段，系統退役階段。

2.2 計算機系統發生變更，必須有針對性的進行再驗證

變更類型包括：硬件變更、軟件變更（包括軟件的升級）及數據庫中的關鍵參數的變更。 為了維護系統始終處于已驗證狀態，應對其變更實施控制。

2.3 計算機系統驗證狀態的維持

（1）所有的計算機系統都容易被破壞 天災，硬件老化，系統更新，系統缺陷，操作人員交替/離職/新人，環境變化及其他等等。經過驗證合格后，信息部門應指導使用人員正確的使用和維護保養計算機；

（2）生產用計算機系統應定期監視性能 CPU 使用情況，儲存器使用情況，空白磁盤容量，必要時采取相應的措施確保計算機系統能完成預期的生產使用。

（3）關注計算機系統的質量風險評估 沒有風險評估會在后期使用和維護過程中產生很多的質量的問題。風險評估就是把后期可能發生的問題提前識別出來并制定相應的控制預案，以便在實施過程中落實控制預案，確保計算機系統在整個生命周期中能順利運行。 計算機系統的風險評估屬于GMP 范疇， 計算機系統的質量風險控制是制藥行業的特殊要求。

（4） 建立好計算機系統驗證團隊 計算機系統驗證不是一個人、兩個人就能完成的。 需要建立一個有一定知識和經驗的團隊。 驗證人員應包括藥品生產技術骨干、質量管理人員和信息部人員，必要的時候可以請軟件開發公司、計算機驗證咨詢公司幫忙。

3 結語

很多制藥企業對驗證重視不夠， 把驗證作為GMP 現場檢查的臨時任務，導致驗證局限于形式，弄虛作假現象嚴重，沒有真正把驗證落到實處，沒有起到驗證的作用，導致部分藥品質量不可控，驗證不是一次性的行為，不是某一個人的行為，只有企業老板重視，監管部門重視，企業管理層重視，多方面努力，把我國的制藥企業驗證管理提升一個大的臺階，更好的把握藥品的質量。

［1］李恒.GMP 實用教程[M].中國醫藥科技出版社,2013.

［2］藥品生產質量管理規范(2010 修訂)[S].中華人名共和國衛生部令79 號,2011.

［3］周慶凱,孫巍,曹鳳蘭,杭太俊.關于藥品GMP 生產設備的清潔驗證的探討[J].海峽藥學,2011,23（12）:258-259.

［4］計算機系統驗證[OL]. http://www.doc88.com/p-5991640290023.html.