新版GMP認證現場檢查中質量控制與質量保證所存缺陷的分析

李 竹 劉知音

（遼寧省藥品認證中心，遼寧沈陽110003）

0 引言

我國《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱新版GMP）于2011年3月1日起開始實施，增加了一些關于質量控制與質量保證的新要求，更注重質量保證體系的建設及執行，對人員、硬件和軟件方面都提出了更高的要求，并首次在法規層面引入了風險管理的概念。從新版GMP現場檢查情況來看，藥品生產企業在原有GMP的基礎上能夠認真貫徹新版GMP要求，但在實施新版GMP的過程中仍存在部分缺陷。本文將對質量控制與質量保證方面的缺陷進行匯總和分析，為制藥行業提供參考信息。

1 規范和要求

新版GMP作為質量管理體系的一部分，是實施藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，企業需采取科學有效的措施來滿足這些要求。新版GMP（不包括總則、附則）共有12章305條，質量控制與質量保證部分占61條，屬于規定最細致、最復雜的章節。因此，應正確理解和準確把握質量控制與質量保證的要求，并逐條逐款予以實施，確保產品質量始終處于受控狀態。

2 缺陷情況

與舊版GMP條款相比，新版GMP中調整最大的部分，即第10章——質量控制與質量保證，從現場檢查情況來看，這部分的缺陷比例也占較大比重。我們對32家藥品生產企業的現場檢查報告進行了統計，共發現398個缺陷（主要缺陷8個，一般缺陷390個），其中與質量控制與質量保證相關的缺陷有75個（主要缺陷1個，一般缺陷74個），占缺陷總數的19%。下面對出現頻次較多的缺陷進行分析。

2.1 質量控制實驗室缺少必要的文件

在質量控制實驗室文件中發現的缺陷包括：分析天平無設備檔案，高效液相設備檔案中缺少驗收報告和維護保養記錄；高效液相校準操作規程制定不規范，未用標準物質萘甲醇溶液進行校準；旋光儀未建立儀器使用記錄；紫外分光光度計及高效液相的紫外檢測器沒有維護SOP及記錄等。

按新版GMP第221條的要求，QC實驗室應當具有質量標準、檢驗操作規程和記錄、檢驗報告等一系列的文件，企業一般會比較重視質量標準、檢驗記錄和報告，不容易出現錯漏的情況，但比較容易忽視對于檢驗儀器管理相關的規程文件以及記錄，導致出現紕漏。所以，需要特別對新版GMP第221條第1款第7項內容予以重視，即企業要有儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。

2.2 部分文件不適用

部分文件不適用的缺陷主要表現在：未依據《中國藥品檢驗操作規范（2010年版）》對熾灼殘渣項制定標準操作規程；《高效液相色譜儀維護保養操作規程》的維護時間、內容不具體；純化水質量標準中重金屬限度標準未按中國藥典（2010版）要求更新等。

因為文件是為了規范日常管理行為，所以文件必須具有可操作性。我國已經強制推行GMP10余年，現不應再出現文件與實際運行“兩層皮”的現象。特別是檢驗操作文件，一定要隨外部法規文件的更新而更新。例如，純化水的重金屬限度從2005版藥典的0.00003%調整到2010版藥典的0.00001%，自2010版藥典正式實施開始，企業就應修改相應的規程和質量標準，企業制定的內控質量標準不得低于現行的法定標準。

2.3 檢驗記錄內容不全，檢驗行為不規范

新版GMP第223條對物料以及各階段產品的檢驗過程進行了規范，包括檢驗方法、驗證、試藥試液的管理、檢驗規程和記錄等，內容較多，其也是在現場檢查中發現缺陷最多的一個條款，缺陷比例占20%。下面分5個層次來具體分析缺陷。

2.3.1 沒有按照現行藥典實施檢驗，檢驗過程不規范

檢驗過程不規范舉例：用紫外法測定乙酰氨基酚片含量時，未進行最大吸收波長及狹縫的選擇、對氨基酚對照品計算未折純、干燥失重恒重數值記錄不完整、紅外測定波數范圍選擇不全、未進行粉末直接測定法與壓片法測定的比對試驗；腺苷含量測定平行樣未計算相對偏差，高氯酸F值未按藥典規定進行校正；高氯酸滴定液F值的計算未按規定修約，平行樣保留位數少1位；XX顆粒檢驗報告《干燥失重》項未按《中國藥典》（一部）所載《水分檢查》項測定，企業實際按《中國藥典》（二部）所載《干燥失重》測定。

2.3.2 檢驗記錄上只記錄了結果，沒有記錄過程

只記錄結果沒記錄過程的舉例：維生素C檢驗原始記錄中未體現Cu、Fe測定的計算過程和判定過程；XX乳膏微生物限度檢驗項目未設置觀察記錄、培養皿標識錯誤，XX乳膏（批號20090101）穩定性考察微生物項目實驗采用3個稀釋梯度，其中長菌的2個培養皿標識應為1:100、1:1000，而實際標識為1:100。

2.3.3 檢驗記錄上缺少檢驗儀器的設備信息

此項發現的缺陷舉例：布洛芬軟膠囊批檢驗記錄未體現色譜柱、對照品稱量用天平的儀器設備編號；鹽酸二甲雙胍片成品檢驗原始記錄中未記錄儀器型號、溫濕度等實驗條件；微生物檢驗記錄未注明滅菌鍋、培養箱的設備型號和編號；紅參檢驗記錄缺少檢驗用儀器的名稱、型號等內容；滴定記錄未記錄滴定管編號。

2.3.4 檢驗記錄上缺少必要的圖譜或圖譜信息不全

此項缺陷主要集中在中藥制劑和中藥飲片的生產企業，例如：中藥飲片檢驗原始記錄中無薄層色譜鑒別圖譜；藥材人參鑒別薄層色譜圖中未標注前沿、展開距離等試驗信息，未計算比移值；馬錢子檢驗記錄中薄層色譜圖未標明Rf值；遠志檢驗記錄顯微鑒別未繪制顯微圖；通關藤飲片含量測定的原始檢驗記錄中未將紫外原始電子打印數據和圖譜納入檢驗記錄中。

2.3.5 缺少對照品的相關信息

此項缺陷舉例：內包材聚乙烯吹塑膜袋的微生物限度試驗檢驗記錄中未記錄陰性對照品氯化鈉注射液批號；中藥飲片檢驗原始記錄無對照品稀釋倍數記錄；人參中藥材、中藥飲片含量測定項所使用的對照品稱量低于10mg，無法滿足檢驗精度要求；通關藤飲片含量測定檢驗原始記錄中缺少對照品溶液配制記錄。

2.4 試藥試液、菌種、培養基的管理不當

此缺陷主要表現在：氫氧化鈉滴定液未用鈉-鈣石灰管保護貯存，溴百里香酚藍指示劑中存放轉子；五氧化二磷外觀性狀吸潮結塊，綠膿菌素測定培養基未按規定存放在陰涼處，檢定菌購進接收無驗收記錄；腺苷重金屬檢查用的硫代乙酰胺溶液標示為硫代乙酰胺試液，培養基適用性檢查記錄中未記錄使用菌種的批號；高錳酸鉀未按易制毒化學試劑管理，企業《化學試劑管理規程》也未對易制毒化學試劑管理進行明確規定；QC實驗室的有機試劑、固體試劑和磨口玻璃干燥器未分別存放；工作用菌液無使用記錄；中檢室檢定試劑無標識等。

新版GMP第226條對試劑、試液、培養基和檢定菌的管理進行了全面的要求，包括其購入、貯存和使用的整個過程，對整個過程的管理實質上就是對物料和產品管理的一個縮影。首先，要求試藥試液或培養基必須是適用的，要能夠滿足預期用途，這就需要對某些試藥試液的特殊保存要求予以關注，不能由于貯存不當而帶入檢驗風險。其次，試藥試液或培養基在實驗室內應是可追溯、可控的，應有相應的臺賬、記錄或標識能夠追溯到這些實驗用品的去向，以防止其被誤用。

3 結語

新版GMP參考了WHO、歐盟、美國等國家和國際組織的先進理念，在管理理念、機構與人員、物料與產品、文件管理、生產管理和質量管理等方面，具有高度的一致性，并體現了ISO9000國際質量標準的基本要求。與歷版GMP相比，其內容提升到了一個嶄新的高度。

基于國內藥品生產企業的總體狀況，要想全面實施與國際先進標準趨同的新版GMP還存在較大的難度。企業實施新修訂的GMP需高度重視質量控制與質量保證方面的工作，質量控制和質量保證是保證藥品質量的關鍵環節，質量控制是質量保證的基礎，因此兩者對藥品生產質量有著至關重要的影響。從現場檢查情況來看，藥品生產企業基本建立了質量控制和質量保證的管理框架，但在細節設置和執行方面仍存在缺陷，質量控制和質量保證系統的完整性和執行性亟待提高。