雙介入治療惡性梗阻性黃疸發展及現狀

張 凱， 任建莊， 段旭華

惡性梗阻性黃疸多由膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、消化道腫瘤肝門淋巴結轉移以及肝癌所致，當患者有惡心、茶色尿、白陶土便、重度黃疸、皮膚瘙癢等臨床癥狀時，腫瘤多已處于晚期，患者基礎狀況較差，甚至呈現惡病質表現，外科手術切除率較低，約10.4%［1］。對不能切除的患者，非手術治療或姑息治療成為主要的治療方法。

經皮穿肝膽道引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）是姑息治療的一種，臨床中應用廣泛，膽道引流管能夠較順暢的引流出阻塞于肝內的膽汁，顯著降低血清膽紅素，緩解患者臨床癥狀［2］。然而，單依賴PTBD術有許多不足之處：首先引流管僅能引流出膽汁，并不能改善惡性腫瘤壓迫所致的膽管或膽總管的狹窄，且肝臟分泌的膽汁不能排泄至腸道，從而使患者消化功能受到一定的影響。其次，由于外接引流袋給患者的生活帶來不便且增加患者的心理負擔［3］。目前較為主流的治療方式為PTBD術后2周行內支架植入治療，該手術方式有諸多優點：① 同傳統PTBD相比，能夠有效提高患者的生存質量，減少感染機會。②近似生理性膽汁引流，不引起水電解質紊亂，對患者消化功能影響較小。

自Cameron等［4］應用大孔硅橡膠支架治療良性肝膽管狹窄后，支架植入已成為治療膽道梗阻的重要方法，尤其對于不能外科手術治療的惡性梗阻性黃疸患者，支架植入后可明顯改善患者生存質量并延長生存期。

膽道支架從早期的塑料支架到目前的金屬支架以及腹膜金屬支架，臨床效果也逐步得到提高。對于胰頭癌、壺腹部癌等惡性腫瘤所致的低位膽道梗阻，單個支架植入即可解決膽汁淤積并改善患者臨床癥狀。但是由肝門部膽管癌等所致的高位膽道梗阻，左右肝管通常表現為互不相通的分隔狀態，單個支架僅可打通其中1支肝管，引流范圍不充分，雖然也能改善患者癥狀，患者的生存期較完全引流明顯縮短［5］。對于高位梗阻性黃疸，雙支架植入更具優勢［6］。根據高位梗阻性黃疸的不同情況，雙支架有多種植入方式：左右肝管各植入1枚支架，2枚支架遠端越過狹窄段在肝總管內對吻呈Y形排列；中間帶缺口的橫行支架聯通左右肝管，另1枚縱行支架一端放置于橫行支架缺口內，另一端越過狹窄部位放置于肝總管內，2枚支架呈T形排列；穿刺打通左右肝管，經球囊擴張后植入1枚支架，在其中1枚肝管和肝總管之間植入另1枚支架，2枚支架位置關系呈倒L形排列；1枚放置于右肝段膽管和左肝管，另1枚放置于其他的右肝段膽管和膽總管，2枚支架位置呈十字形排列。無論何種植入方式，雙支架植入都旨在充分引流淤滯膽汁，改善患者臨床癥狀。對于非肝門部膽道梗阻，尤其是壺腹部癌等所致的低位性膽道梗阻，支架遠端常跨過Oddi括約肌放置于十二指腸乳頭外，容易發生返流現象［7］，這增加了逆行感染的概率，患者容易出現發熱和膽管炎，防返流支架在末端（十二指腸側）有1個半球型硅膠瓣膜，呈十字形開口，膽汁經過瓣膜開口流入十二指腸，而十二指腸內容物則不能返流至支架內，明顯降低了逆行感染和返流物沉積于支架內致再狹窄的概率［8］。

內支架植入術是一種姑息性的治療手段，無論何種支架以及何種植入方式都旨在緩解患者臨床癥狀，減輕痛苦，提高患者的生存質量，但對腫瘤本身并無治療作用［9-10］。支架植入后短期效果明顯，有效改善患者臨床癥狀，遠期療效卻并不樂觀。再狹窄是惡性阻塞性黃疸患者支架植入后最常見遠期并發癥，原因有：①腫瘤的過快生長壓迫支架或通過網眼長入支架內；②膽管壁水腫或內膜增生；③膽道出血致血凝塊、細菌附著、膽汁內有形成分沉積或腸內容物反流堵塞支架；④支架長度不合適、支架移位、支架與膽管成角或嵌入膽管壁、植入雙支架時支架內徑較小或相互擠壓導致支架膨脹不全等［11］。其中腫瘤的過快生長壓迫支架或通過網眼長入支架內是導致再狹窄的首要原因。

支架開放時間長短是影響患者生存質量的重要因素［12］，多數學者更傾向于雙介入治療惡性梗阻性黃疸，即在引流淤滯膽汁的同時行內放療、腫瘤灌注化療、支架內射頻消融等治療方式從病因學上治療腫瘤，延緩腫瘤生長從而延長支架開放時間，不但改善患者生存質量，且能延長患者生存時間。1992年林貴［13］首次提出雙介入治療惡性梗阻性黃疸，并在臨床應用中取得較好療效。自此之后，雙介入在臨床上得到廣泛應用，現就支架植入聯合其他介入治療的雙介入作一詳述。

1 支架植入聯合放療

1.1 支架植入聯合放射性粒子植入

由于膽管癌、淋巴結轉移癌、胰腺癌、壺腹癌多為少血供腫瘤，而且由于血供特殊，大部分病例不能注射碘油栓塞，動脈化療對這類腫瘤的作用有限［14］。植入放射性粒子則能延緩腫瘤生長，降低了腫瘤通過支架網眼向腔內生長或超過支架邊緣生長致再梗阻的發生率，患者生存時間得以明顯延長。同其他放射治療技術相比，放射性粒子植入治療的療程更短，有助于降低在每次治療間隙存活癌細胞分裂與生長的概率。其最大的特點是照射只影響到放射源周圍十分有限的區域，因而可減小離放射源較遠的正常組織受到的照射量。此外，在治療過程中，如果患者或體內的腫瘤發生移動，放射源還能保持相對于腫瘤的正確位置。放射性粒子植入的這些特色使其具備了外照射無法企及的多種優點——腫瘤可以接受局部高劑量治療，同時周圍健康組織所獲得的不必要的損傷也大為降低。

文獻報道支架植入聯合放射性粒子植入是治療惡性腫瘤所致阻塞性黃疸的有效方式［14-17］。Fletcher等［15］于1981年首先應用192Ir作為放射源治療惡性腫瘤，然而因192Ir作為放射源需要患者攜帶引流管，而作為腔內放射病變的“不連續性”操作，攜帶引流管多有不便，故臨床應用受到限制。目前應用較多且療效肯定的放射源為125I，已在多種腫瘤的治療中使用，實踐證明該法能有效抑制腫瘤生長［16］。在惡性梗阻性黃疸的治療中，應用內支架植入聯合放射性粒子不僅有效改善患者的臨床癥狀，而且能抑制腫瘤生長，對延長支架通暢時間和患者生存期都有很大意義。金晶等［17］隨訪了14例膽道支架聯合放射性粒子植入治療惡性阻塞性黃疸的病例，術后總膽紅素明顯下降。其中10例黃疸患者治療后8例黃疸消退，黃疸癥狀緩解時間為10~23個月，中位時間12個月。戴真煜等［18］報道了28例應用膽道支架聯合支架旁植入125I粒子治療的惡性梗阻性黃疸患者，患者中位生存期為4.7個月，平均生存期為5.7個月，較 Van Berkel等［19］報道的覆膜膽道支架121 d的中位生存期明顯延長。

晚期惡性阻塞性黃疸植入膽道支架是一系列治療的基礎，而放射治療則是預防膽道內狹窄和防止腫瘤擴散的有效手段。膽道支架聯合放射性粒子植入治療惡性梗阻性黃疸是可行的，同時也是安全、有效的，對治療惡性梗阻性黃疸療效明顯，可以延長患者生存期，是治療惡性梗阻性黃疸的新選擇［20］。

1.2 內照射支架

支架聯合放射性粒子植入固然能解除患者膽道梗阻，改善臨床癥狀，延緩腫瘤生長從而延長支架通暢時間及患者生存期，但是上述方法有其缺陷：首先放射性粒子植入過程復雜，對患者的創傷增加；其次受腫瘤位置的形態的限制，放射性粒子常在病灶內呈非均勻分布，病灶局部接受的射線量不均勻從而導致臨床效果降低。

在支架聯合放射性粒子的基礎上，Guo等［21］設計了捆綁125I粒子的內照射支架，并首先應用于治療食管癌，進行了一系列的動物實驗及臨床試驗并取得成功，結果表明這種搭載125I粒子的內照射支架可延長支架通暢時間和患者生存期。郭金和等［22］在食管內照射支架的基礎上設計出膽道內照射支架，并應用于惡性梗阻性黃疸的治療，這種照射支架是在普通金屬支架之外套疊搭載放射性粒子的支架，兩支架呈內外排列并共同放置于膽道內，結果表明膽管內照射支架較單純支架再狹窄概率明顯降低，患者的平均生存期及中位生存期明顯延長。

內照射支架搭載的放射性粒子未能直接植入腫瘤內，在對腫瘤組織持續照射的同時是否對膽道及粒子周圍正常組織造成損傷及損傷程度如何，最早進行的內支架植入并未給出評估。陳旭等［23］在一組動物實驗中應用不同放射劑量的內照射支架作了對比研究，結果表明在適當的劑量下，內照射支架植入部位的膽管及周圍正常組織未見明顯損傷，證明了內照射支架治療惡性梗阻性黃疸的可行性。相比支架聯合放射性粒子植入，內照射支架植入過程簡單，對患者創傷小，且對膽管及周圍正常組織未造成明顯損傷，是一種治療惡性梗阻性黃疸的更好方式。

2 支架植入聯合動脈灌注化療

動脈灌注化療術可將數種有效的抗癌藥搭配在一起，通過導管技術找到腫瘤的供養動脈，把抗癌藥和栓塞劑直接注入腫瘤組織。這種療法主要優勢有：一方面將高濃度的藥物直接作用于局部，發揮最大的抗腫瘤作用，對全身不良反應小，使絕大部分患者能接受治療；另一方面，將腫瘤的供血血管阻塞，使腫瘤失去血供而缺血壞死。

膽管癌、胰腺癌等多為高分化腺癌，缺乏血供、血流慢，對常規全身化療不敏感，其所導致的惡性梗阻性黃疸，行支架植入引流淤滯膽汁之后實行區域灌注化療，既保證腫瘤局部高濃度的有效抗癌藥物，又使高濃度的抗癌藥物較長時間發揮作用，最大限度提高治療效果，使支架植入后再狹窄的概率大大降低，并明顯延長患者的生存期［24］。 劉景峰等［25］報道了以單純膽道內支架植入術為對照組和以膽道支架植入聯合靶向性動脈灌注化療栓塞術為觀察組的對照試驗研究，通過對觀察組和對照組術后6個月以內、術后6~12個月及術后12個月以上的再梗阻率比較，觀察組的再梗阻發生高峰在術后12個月以上，對照組的再梗阻高峰發生在術后6~12個月，觀察組患者術后發生再梗阻間隔時間明顯比對照組延長，即遠期療效優于對照組。馮龍等［26］報道了16例接受支架植入后行動脈灌注化療的病例，其結果顯示支架平均開通時間為229 d，半年支架通暢率為75%，患者平均生存期達11.8個月，有效延長了支架開通時間及患者存活時間。

內支架聯合區域性腫瘤供血動脈灌注化療能有效控制腫瘤生長，延長支架通暢時長，增加支架的使用效率及使用時間。對延長患者相對高質量生存期具有明顯的遠期優勢。

3 支架植入聯合膽道內射頻消融（RFA）治療

RFA是近年興起的實體腫瘤微創治療的新技術［27-28］。腫瘤細胞對熱的耐受能力比正常細胞差，達41~42℃時可致癌細胞死亡或引起其DNA損傷，49℃以上發生不可逆的細胞損傷。集束電極射頻電極發出高頻率射頻波，激發組織細胞進行等離子震蕩，所產生的熱量可使局部溫度達到90℃以上，從而可以快速有效地殺死腫瘤細胞。

在實體腫瘤應用的基礎之上，Khorsandi等［29］以豬為試驗對象率先開展了膽道內RFA的實驗研究。Steel等［30］首次報道了RFA技術在人類膽道腫瘤中的應用，對22例晚期膽道腫瘤患者實施了膽道內RFA治療，研究顯示該方法安全可行，患者并發癥發生率低，早期（30 d）及晚期（90 d）的膽管支架堵塞率均較低。

何國林等［31］通過對2例接受這種手術的患者的療效觀察發現這種治療方式，能更好的解除晚期惡性膽道梗阻性黃疸、提高患者生存質量及延長生存時間。吳軍等［32］報道了18例接受膽道支架引流聯合膽道內RFA治療的患者，3個月內支架通暢率為87%，6個月內支架通暢率為64%，12個月內支架通暢率為25%；6個月生存率為67%，12個月生存率為50%，支架通暢時長及患者生存率均較單純內支架植入術為高。

支架植入聯合經皮肝穿膽道內RFA是一種安全有效的新方法，對于不宜手術治療惡性膽道梗阻患者，通過支架植入聯合經皮肝穿膽道內消融術來取代以往的姑息性手術及單純外引流或支架植入術，能更好地解除晚期惡性梗阻性黃疸、提高患者生存質量并延長生存時間。

惡性梗阻性黃疸治療方式多樣，單純外引流或支架植入雖能有效改善患者臨床癥狀，但并非是較好的治療方式，引流淤積膽汁的同時解決腫瘤問題是后續治療的趨勢，由此開展的支架植入伴放療、腫瘤灌注化療以及支架內RFA等雙介入治療方式將是以后治療惡性阻塞性黃疸的主要方式。膽管內腫瘤增生及膽管外腫瘤壓迫均可致膽管狹窄或閉塞，從而導致惡性梗阻性黃疸的發生。對于不同病因導致的惡性梗阻性黃疸，雙介入治療方式亦應當有所選擇。如膽管內腫瘤增生，RFA可直接接觸病灶并殺傷腫瘤細胞，治療療效較好。但對于膽管外腫瘤壓迫所致的惡性梗阻性黃疸并不適用。125I粒子射程短，適用于治療小肝癌，對于肝內多發腫瘤或病灶較大的患者，支架植入聯合125I粒子植入并沒有明顯適應證。動脈灌注化療可將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈，對各種腫瘤均普遍適用。故在治療惡性梗阻性黃疸時，應依據病因制訂較為合適的治療方案。

［1］ 張孔志，余文昌，林海瀾，等.惡性膽道梗阻的介入治療策略［J］.微創醫學， 2008， 3： 302-304.

［2］ 徐 川，施海彬，劉 圣，等.低位惡性梗阻性黃疸242例介入引流治療的預后分析［J］.介入放射學雜志，2013，22：133-136.

［3］ 孫英豪，徐紅新，于 洋，等.經皮穿刺膽道引流管及內支架植入治療惡性阻塞性黃疸 ［J］.臨床肝膽病雜志，2010，26：84-85.

［4］ Cameron JL，Skinner DB，Zuidema GD.Long term transhepatic intubation for hilar hepatic duet strietures ［J］.Ann Surg， 1976，183：488-495.

［5］ Chang WH， Kortan P， Haber GB.Outcome in patients with bifurcation tumors who undergo unilateral versus bilateral hepatic duct drainage［J］.Gastrointest Endosc， 1998， 47： 354-362.

［6］ Inal M，Akgul E，Aksungur E，et al.Percutaneous placement of biliary metallic stents in patients with malignant hilar obstruction： unilobar versus bilobar drainage ［J］.J Vasc Interv Radiol， 2003， 14： 1409-1416.

［7］ Misra SP， Dwivedi M.Reflux of duodenal contents and cholangitis in patients undergoing self-expanding metal stent placement［J］.Gastrointest Endosc， 2009， 70： 317-321.

［8］ 王田田，胡 冰，潘亞敏，等.抗反流金屬支架用于膽道惡性梗阻的可行性研究 ［J］.中華消化內鏡雜志，2010，27：632-635.

［9］ 韓新巍，李永東，馬 南，等.膽管癌性阻塞內支架術后再狹窄的介入治療［J］.介入放射學雜志， 2002， 11： 354-356.

［10］李騰飛，李 臻，韓新巍.國產膽道金屬支架聯合抗腫瘤治療膽管癌的療效分析 ［J］.臨床放射學雜志，2011，30：252-255.

［11］曹廣劭，曹會存，劉 健，等.阻塞性黃疸介入治療的并發癥分析［J］.當代醫學， 2010， 16： 186-188.

［12］ Hammarstrom LE.Role of palliative endoscopic drainage in patients with malignant biliary obstruction［J］.Dig Surg， 2005，22：295-304； discussion305.

［13］林 貴.雙介入療法在惡性梗阻性黃疸治療中的應用 ［J］.實用外科雜志，1992，12：229-230.

［14］ Hong K， Geschwind JF， Locoregional intra-arteral therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma ［J］.Semin Oncol，2010，37：110-117.

［15］ Fletcher MS， Brinkley D， Dawson JL， et al.Treatment of high bileduct carcinoma by internal radiotherapy with iridium-192 wire［J］.Lancet， 1981， 2： 172-174.

［16］ Chuan-Xing L， Xu H， Bao-shan H， et al.Efficacy of therapy for hepatocelluar carcinoma with poral vein tumor thrombus：chemoembolization and stent combined with iodine-125 seed［J］.Cancer Biol Ther， 2011， 12： 865-871.

［17］金 晶，翟仁友，高 黎，等.金屬內支架膽管引流與放射治療結合治療肝外膽管癌［J］.介入放射學雜志，2007，16：699-702.

［18］ 戴真煜，姚立正，李文會，等.經皮膽道支架聯合支架旁125I粒子條植入治療惡性膽道梗阻 ［J］.介入放射學雜志，2011，20： 706-708.

［19］ van Berkel AM， Huibregtse IL， Bergman JJ， et al.A prospective randomized trial of Tannenbaum-type Teflon-coated stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction ［J］.Eur JGastroenterol Hepatol， 2004， 16： 213-217.

［20］曹貴文，崔新江，寧厚法，等.125I放射性粒子治療高位膽管癌的臨床研究［J］.當代醫學， 2009， 3： 37-40.

［21］ Guo JH， Teng GJ， Zhu GY， et al.Self-expandable stent loaded with125I seeds： feasibility and safety in a rabbit model［J］.Eur J Radiol， 2007， 61： 356-361.

［22］郭金和，朱光宇，朱海東，等.膽管內照射支架的研制及臨床應用的初步結果［J］.中華醫學雜志， 2011， 91： 2310-2313.

［23］陳 旭，朱光宇，滕皋軍，等.膽管內照射支架應用的實驗研究［J］.介入放射學雜志， 2012， 21： 399-404.

［24］ Polikarpov AA，Kozlov AV，Tarazov PG，et al.Role of interventional radiography in the treatment of the hepato-pancreatoduodenal area， complicated by obstructive jaundice ［J］.Vopr Onkol， 2002， 48： 238-243.

［25］劉景峰，臧愛民.惡性梗阻性黃疸患者內支架植入術聯合靶向性動脈灌注化療栓塞的療效觀察及分析［J］.醫學研究與教育，2012，29：36-40.

［26］馮 龍，郭武華，蔣為民，等.經皮肝穿刺膽道支架植入聯合動脈化療栓塞術治療16例惡性梗阻性黃疸 ［J］.重慶醫學，2011， 40： 1310-1311.

［27］ Mulier S， Ruers T， Jamart J， et al.Radiofrequency ablation versus resection for resectable colorectal liver metastases：time for a randomized trial？ An update ［J］.Dig Surg， 2008， 25：445-460.

［28］ Cho YK， Kim JK， Kim MY， et al.Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies［J］.Hepatology， 2009， 49： 453-459.

［29］ Khorsandi SE， Navarra G， Kysela P， et al.The modern use of radiofrequency energy in surgery，endoscopy and interventional radiology［J］.Eur Surg， 2008， 40： 204-210.

［30］ Steel AW， Postgate AJ， Khorsandi S， et al.Endoscopically applied radiofrequency ablation appears to be safe in the treatment of malignant biliary obstruction ［J］.Gastrointest Endosc， 2011， 73： 149-153.

［31］何國林，徐小平，周陳杰，等.一種惡性梗阻性黃疸介入治療的新方法-經皮肝穿刺膽道內射頻消融內支架植入術 ［J］.南方醫科大學學報，2011，31：721-723.

［32］吳 軍，潘亞敏，王田田，等.膽道支架引流聯合腔內射頻消融治療膽道惡性梗阻［J］.第二軍醫大學學報，2013，34：257-260.