胰腺癌綜合性介入治療進展

吳普照，張躍偉

·綜述General review·

胰腺癌綜合性介入治療進展

吳普照，張躍偉

胰腺癌是消化系常見的惡性腫瘤，早期診斷率低、預后極差，近年發病率趨于增高。目前，手術切除是胰腺癌的唯一根治性方法，但在確診時僅20%患者獲得手術治療的機會，術后5年生存率僅15%～20%。因此，進一步提高胰腺癌患者的生存率，延長生存時間具有迫切現實意義。綜合性介入治療具有安全、微創、近期療效顯著等特點，現已成為胰腺癌治療研究熱點。本文旨在對近年來介入治療胰腺癌的應用現狀及研究進展予以綜述。

胰腺癌；介入治療；進展

原于胰腺癌的特殊生物學行為、解剖學位置和生理特點，其對傳統的化療、放療不敏感，療效欠佳、預后差。近年來，晚期胰腺癌治療所取得的進展，除新藥研發、放療設備及技術等方面外，大多與介入治療方法的臨床應用相關，特別是介入介導的生物治療可能是今后發展的方向［1］。現就胰腺癌介入治療最新研究進展總結如下。

1 胰腺癌血管介入治療

胰腺癌介入治療最大的特點就在于化療藥物可直接到達腫瘤所在區域并濃聚，由病灶中心向外周循環，藥物濃度分布梯度與腫瘤細胞的分布梯度相吻合，起到殺滅小癌灶及潛在轉移灶、降低腫瘤分期、減少胃腸道不良反應、提高療效等作用。化療藥物的療效與其和腫瘤直接接觸的時間呈正相關［2］。

經導管動脈灌注化療（TAI）是晚期胰腺癌主要介入治療方法。根據胰腺解剖特點，經腹腔干及腸系膜上動脈給藥能夠覆蓋整個胰腺。Avital［3］報道的895例胰腺癌TAIⅢ～Ⅳ期臨床研究顯示：經腹腔干灌注法應用最多，占51.1%；超選擇動脈灌注法，占23.8%；低氧斷流腹腔灌注占28.6%。常用灌注化療藥有5-Fu（51.1%）、絲裂霉素C（47.6%）、順鉑（38.1%）、吉西他濱（23.8%）、米托蒽醌（19%）、表柔比星、卡鉑（14.3%）和甲氨蝶呤（4.8%）等；治療后隨訪，平均反應率為25.9%，1年平均生存率為38.9%，中位總生存期（mOS）為9個月。國內常用灌注化療藥有吉西他濱、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、順鉑、四氫葉酸等；給藥方式分持續性灌注化療和單次沖擊灌注化療2種方法，常單藥或聯合用藥［4］。介入介導的胰腺癌綜合治療療效顯著。Takamori等［5］于術前、術后給予5-FU TAI及吉西他濱靜脈給藥，術中聯合放療，入組44例患者的mOS為36.5個月，5年總生存率為30.5%。TAI除了對胰腺癌原發病灶有治療優勢外，對轉移灶同樣有治療作用［6］。

另外，一些血管介入改良方法及技術已應用于臨床。包括：①熱灌注化療，將化療藥物溶于60℃生理鹽水中經導管灌注。熱灌注化療可增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，有選擇的殺傷腫瘤細胞而不傷及正常胰腺組織，延長患者生存期。研究表明介入熱化療治療中晚期胰腺癌療效優于常規介入化療，是治療中晚期胰腺癌的一種安全有效的方法［7］。②經導管持續動脈灌注化療法（CTAI），Ikeda等［8］應用此法治療胰腺癌，入組17例（部分伴有肝轉移），隨訪顯示胰腺原發灶和肝轉移灶的近期療效分別為35%和55%，生存時間4～18個月。③改良區域灌注技術，超選擇來自腸系膜上動脈的胰腺供血動脈后用微彈簧圈栓塞，由腹腔動脈及其分支專一供血，其理論依據是關注藥物再分配、提高療效、減少腸道不良反應［9］。在前期研究的基礎上，Tanaka等［10］又進行了Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，評價經動脈灌注藥物推薦劑量的療效及安全性。5-FU劑量由700 mg/m2升至1 000 mg/m2后未見明顯不良反應，腫瘤治療有效率為68.8%，mOS為9.8個月，無疾病進展生存期（progression-free survival time，PFS）為6個月。還有經血管超選擇后，用微彈簧圈栓塞除胰大動脈和胰尾動脈外的所有胰腺供血動脈，將導管置于脾動脈或肝總動脈（有肝轉移者），續以體外注射泵連續灌注化療藥［11］。

2 胰腺癌非血管介入治療

目前胰腺癌非血管介入治療主要是針對腫瘤治療和癥狀治療，尤其是在對癥、減癥治療和提高患者的生活質量方面療效顯著。

2.1 生物制劑瘤內注射治療

除外最常見的化療藥物（以5-FU為主）和無水乙醇瘤內注射術，近年來，生物制劑瘤內注射治療胰腺癌已成為新的亮點，并已取得了很好的療效。

2.1.1 溶瘤病毒治療采用單純皰疹病毒（HSV）進行的溶瘤病毒治療日益受到關注。目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型HSV等。Cherubini等［12］經胰腺癌動物模型證實AdDeltaDelta聯合方案較dl1520（ONYX-015）相同聯合方案的療效高。AdDeltaDelta能夠增敏DNA損傷藥物從而殺傷胰腺癌細胞，對正常細胞毒性較低，有望成為胰腺癌治療有效新方案。肖斌等［13］在EUS引導下經皮瘤內注射基因重組人5型腺病毒（H101）并聯合靜脈注射吉西他濱治療晚期胰腺癌，入組19例，治療后PR 3例，SD 10例，其聯合治療效果優于吉西他濱單藥。

2.1.2 同種異體混合淋巴細胞培養（cytoimplant）免疫治療其作用機制是混合淋巴細胞培養（MLC）中淋巴細胞接受同種異型抗原的刺激而發生活化、增殖，產生眾多的細胞因子，促進NK、CTL和LAK等殺傷細胞的分化，從而殺傷胰腺癌細胞。Chang等［14］在超聲內鏡導引下瘤內注射cytoimplant治療胰腺癌取得一定療效，采取劑量遞增方式瘤內注射，8例胰腺癌患者治療后隨訪無相關并發癥發生，mOS為13.2個月。因病例較少，療效需進一步驗證。2.1.3 TNFerade治療是攜帶腫瘤壞死因子（TNF）-α基因的復制缺陷病毒載體。Hecht等［15］對TNFerade瘤內注射聯合放化療的療效進行評價，多中心共入組50例，治療后CR 1例，PR 3例，SD 12例，3例生存期超過2年，長期隨訪表明TNFerade低劑量組（4×109u、4×1010u和4×1011u）耐受性好，反應輕微。隨后Herman等［16］進行的隨機Ⅲ期臨床研究表明放療聯合氟尿嘧啶及TNFerade治療局部晚期胰腺癌是安全的，但不能夠延長生存期。

2.1.4 樹突狀細胞（DC）治療DC是有效的抗原呈遞細胞，能刺激幼稚T淋巴細胞發育成腫瘤特異性的殺傷細胞。2003年，Akiyama等［17］于胰腺癌的動物模型實驗中發現82%小鼠腫瘤生長受抑制。后來，Irisawa等［18］對前期化療（吉西他濱）失敗的7例胰腺癌患者，改換治療方案，在超聲內鏡導引下瘤內注射未成熟DC，治療后無臨床不良反應及并發癥發生，mOS為9.9個月。Hirooka等［19］用成熟DC聯合吉西他濱作為初始方案治療5例胰腺癌患者，成果可喜，mOS達到15.9個月，作者認為二者聯合治療方案具有協同作用，并誘導產生腫瘤抗原特異性CTLs，達到治療胰腺癌的目的。

2.1.5 rAd-p53基因治療研究表明rAd-p53預防性治療胰腺癌安全可行，具有較好的臨床耐受性和有效性。夏敏等［20］在超聲內鏡引導下瘤內注射rAdp53治療胰腺癌，并輔以吉西他濱靜脈化療，隨訪入組的14例患者，PR 9例，SD 2例，注藥后腫瘤進展的mOS為6周；不良反應僅輕微間斷低熱、寒戰、肌痛，術后監測血清淀粉酶正常。腫瘤基因治療潛力巨大。此方法治療胰腺癌還需大量Ⅲ～Ⅳ期臨床研究支持。

2.2 物理治療

2.2.1 光動力治療（photodynamic therapy，PDT）是一項新的療法，首先將光敏劑（如卟吩姆鈉）瘤內直接穿刺或經靜脈給藥，然后于CT和B超的雙重引導下19G針定位穿刺腫瘤，成功后經光纖引入激光激活瘤內的光敏劑，其可造成腫瘤微循環功能障礙、刺激機體的免疫系統殺死腫瘤細胞，延長生存期、改善患者的生活質量。Sun等［21］研究認為，HPPH-光動力療法聯合吉西他濱在誘導胰腺癌細胞凋亡試驗中具有協同作用。Pereira等［22］對光動力治療胰腺癌和膽管癌方面的療效給予肯定，認為局部晚期胰腺癌應盡早行光動力治療。

2.2.2 熱療技術

2.2.2.1 射頻消融（RFA）：最初應用于肝癌治療，現逐漸延伸到胰腺癌治療中。Fegrachi等［23］一項回顧性分析認為控制溫度，與周圍重要組織結構保持適當距離，RFA治療局部晚期胰腺癌安全、有效，生存期也有所延長，尤其對于胰腺小腫瘤或是無法切除的病灶行RFA治療具有一定優勢，但還需要大型、隨機臨床試驗研究驗證。

2.2.2.2 微波消融（MWA）：是通過物理加溫殺滅腫瘤細胞的一種治療方法。據報道，腫瘤細胞在42.5～43.5℃的溫度下就會萎縮以至死亡。MWA治療胰腺癌前期研究大多是在開腹方式下進行。Carrafiello等［24］于2012年報道了首例經皮MWA治療胰腺癌病例，術后僅并發輕度胰腺炎。此療法安全性待商榷。

2.2.2.3 激光治療：由于擔心Nd∶YAG激光治療胰腺癌會有嚴重并發癥，一直以來很少使用。而Di Matteo等［25］在超聲內鏡引導下動物模型研究表明并無相關并發癥，該技術具備可行性，為臨床治療胰腺癌提供了一種新的治療思路。

2.2.2.4 高強聚焦超聲（HIFU）：該技術發展迅速，其無創消融技術廣泛應用于腫瘤治療［26］。Yan等［27］新研制的HIFU換能器的應用，擴大了EUS使用范圍，成功定點消融掉豬胰腺及肝臟內病灶。張一平等［28］研究認為，經動脈灌注化療聯合HIFU較單純動脈灌注化療治療胰腺癌可明顯提高近期有效率，mOS分別為13個月和9個月。

2.2.3 氬氦刀治療（cryoablation）是一種微創超低溫冷凍消融腫瘤的醫療設備。它是氬氣的冷隔絕技術應用到醫療領域的嘗試。Niu等［29］在CT及超聲引導下利用氬氦刀治療Ⅱ～Ⅳ期胰腺癌患者32例，平均生存期和mOS分別為15.9個月、12.6個月，PR 9例和SD 21例。臨床研究證實，氬氦刀與化療、放療、生物治療聯合治療療效好。

2.2.4125I粒子植入近距離照射最早應用于前列腺癌、乳腺癌、腦部惡性腫瘤的治療，后來證實該技術在治療胰腺癌及淋巴結轉移方面也有潛在優勢。125I粒子可在CT、彩超引導下經皮經胃植入或在超聲內鏡引導下及術中植入。Zhong等［30］報道了超聲內鏡引導下125I粒子植入治療晚期胰腺癌患者，入組31例，10例術后聯合吉西他濱及5-Fu靜脈化療1周，隨訪2～25個月，頑固性疼痛的癥狀顯著緩解（P＜0.05）；2個月后CR 3例，PR 16例，SD 9例，PD 3例，mOS為10.31個月。國內學者認為CT引導下植入125I放射性粒子治療胰腺癌，臨床近期療效確切，具有很好的姑息止痛療效，是一種安全、有效、并發癥少的介入治療方法；且能有效降低多項腫瘤標志物水平［31］。

綜上所述，介入治療胰腺癌的各種單一方法均有缺點，綜合治療才是目前取得理想療效的唯一途徑。

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Comp rehensive interventional therapy for pancreatic cancer：current progress

WU Pu-zhao，ZHANG Yue-wei.ZunyiMedical College，Zunyi，Guizhou Province 563000，China

ZHANG Yue-wei，E-mail：zhangyuewei1121@sina.com

Pancreatic cancer is a common malignant neop lasm of digestive system with a fairly poor prognosis，the diagnosis rate in its early stage is low，and in recent years its incidence rate has becomemore and more high.Surgical remove is the only radical means，whereas only 20%of patients can get the oppotunity of surgery when the diagnosis is confirmed.More unfortunately，the five-year overall survival rate after the surgery is as low as 15-20%.Therefore，it is of clinical significance to improve the survival rate and to prolong survival time.Comprehensive interventional therapy hasmany advantages，as the technique is safe and mini-invasive with satisfactory short-term efficacy.Nowadays，interventional therapy has become the hot point in the research of pancreatic cancer.This paper aims tomake a review about the current situation and progress of interventional treatment for advanced pancreatic cancer.（J Intervent Radiol，2014，23：452-455）

pancreatic cancer；interventional therapy；current progress

R735.8

A

1008-794X（2014）-05-0452-04

2013-08-22）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.05.022

563000貴州遵義遵義醫學院（吳普照）；大連大學附屬中山醫院介入治療科（張躍偉）

張躍偉E-mail：zhangyuewei1121@sina.com