換血療法在新生兒高膽紅素血癥中的臨床應(yīng)用

蘇曉謙 張 妮 蔣曉梅 黃雪萍 趙錦英 覃 美 陳 靖

（來(lái)賓市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 來(lái)賓 546100）

換血療法在新生兒高膽紅素血癥中的臨床應(yīng)用

蘇曉謙 張 妮 蔣曉梅 黃雪萍 趙錦英 覃 美 陳 靖

（來(lái)賓市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 來(lái)賓 546100）

在各種病因的作用下，新生兒體內(nèi)胎兒型紅細(xì)胞破裂，向血液中大量釋放膽紅素，所產(chǎn)生的臨床綜合征即為新生兒高膽紅素血癥，其發(fā)病率逐年上升，可導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷、智力發(fā)育異常等。新生兒高膽紅素血癥換血療法（BET）雖在世界發(fā)達(dá)國(guó)家臨床應(yīng)用逐漸減少，但從我國(guó)對(duì)其使用狀況來(lái)看，BET仍然是治療新生兒高膽紅素血癥的有效方法之一，可快速有效降低體內(nèi)膽紅素水平。現(xiàn)就BET治療新生兒高膽紅素血癥現(xiàn)況作一綜述。

新生兒；高膽紅素血癥；換血療法

1 高膽紅素血癥

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期的常見(jiàn)病，文獻(xiàn)報(bào)道約60%的新生兒出生后可出現(xiàn)不同程度的高膽紅素血癥，但大部分患兒高膽紅素血癥可自然消退，若持續(xù)高于生理水平則為病理狀態(tài)，在足月兒中發(fā)生率約為10.5%，早產(chǎn)兒中約為25.5%[1]。本病系各種病因引起的體內(nèi)膽紅素水平過(guò)高而引發(fā)的一組疾病，病情嚴(yán)重時(shí)可造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷，此時(shí)發(fā)生的膽紅素腦病導(dǎo)致新生兒智能發(fā)育異常、聽(tīng)力視力障礙等功能殘疾甚至引起新生兒死亡[2]。對(duì)于新生兒高膽紅素血癥及膽紅素腦病，可在進(jìn)行常規(guī)藥物治療及藍(lán)光照射治療的同時(shí)，對(duì)于嚴(yán)重的高膽紅素血癥，采用換血療法（Blood Exchange Transfusion，BET）可在短期內(nèi)快速降低血清膽紅素水平，避免高膽紅素血癥造成進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2 BET治療的指征

現(xiàn)普遍采用以下指征對(duì)新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行BET治療：①產(chǎn)前檢查已經(jīng)診斷明確，出生時(shí)臍血總膽紅素檢測(cè)＞68 μmol/L，血紅蛋白水平＜120 g/L，且伴有肝脾腫大、全身水腫以及心力衰竭者；②出生后血清總膽紅素水平檢測(cè)＞342 μmol/L；③出生12 h內(nèi)，血清總膽紅素仍然存在顯著上升的趨勢(shì)，即上升速度＞12 μmol/（L·h）；④無(wú)論血清總膽紅素水平如何，患兒已經(jīng)出現(xiàn)膽紅素腦病之臨床表現(xiàn)；⑤無(wú)論血清總膽紅素水平如何，患兒尚存在膽紅素腦病警告期之臨床表現(xiàn)；⑥合并胎兒宮內(nèi)窘迫、酸中毒、上一胎嚴(yán)重溶血史者可適當(dāng)放寬換血治療指征[3]。

3 血源選擇

對(duì)于血源供體的選擇，取決于孕婦與新生兒的血型（表1）。

表1 BET治療血源選擇（ABO及Rh血型）

如果在出生前確定血源血型，應(yīng)為ORh陰性而且與孕婦血液樣本通過(guò)交叉配血；如果在新生兒出生后確定血源血型，應(yīng)為Rh陰性并與新生兒ABO血型相符，且與孕婦及新生兒血液樣本均通過(guò)交叉配血。對(duì)于ABO血型不相容的新生兒，迫不得已時(shí)，血源可選擇與孕婦血液樣本通過(guò)交叉配血的Rh相容的O型血。對(duì)于非溶血性病因引起的高膽紅素血癥，一般需要將血源與新生兒及孕婦均進(jìn)行交叉配血。在G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏的地區(qū)，還需考慮血源與新生兒G-6-PD的狀態(tài)，文獻(xiàn)推薦對(duì)血源進(jìn)行G-6-PD篩檢[4]。治療時(shí)應(yīng)選擇新鮮的供體血，一般可將使用枸櫞酸鹽-磷酸鹽-葡萄糖溶液保存的5 d之內(nèi)的血液視為新鮮血液，輸注該種血液不但可以滿足治療需要，而且對(duì)新生兒內(nèi)環(huán)境影響較為輕微，不會(huì)引起危及生命的高鉀血癥等并發(fā)癥。將紅細(xì)胞與新鮮血漿按照1∶3的比例重新混合以達(dá)到理想的紅細(xì)胞壓積。在條件允許的情況下，對(duì)血液進(jìn)行鹽水洗滌，這樣不但可以降低發(fā)生高血鉀癥的危險(xiǎn)，而且可以最大程度降低紅細(xì)胞的抗原負(fù)荷[5]。同時(shí)，對(duì)供體血液進(jìn)行肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、HIV以及瘧原蟲等病原體的檢測(cè)也很重要。文獻(xiàn)報(bào)道成分輸血也同樣適用于本病，因?yàn)槿コ斪⒀褐械姆侵委煶煞秩绨准?xì)胞及補(bǔ)體等可減少發(fā)生非溶血性發(fā)熱、白細(xì)胞抗原同種免疫、移植物抗宿主病（GVHD）等的發(fā)生率，現(xiàn)多數(shù)國(guó)外文獻(xiàn)主張使用去白細(xì)胞血液進(jìn)行BET治療[6]，但國(guó)內(nèi)臨床文獻(xiàn)報(bào)道尚不多見(jiàn)。

4 BET治療路徑選擇

BET治療可通過(guò)以下路徑進(jìn)行：①在臍靜脈中置入單導(dǎo)管，可連接下腔靜脈；②分別在臍靜脈及臍動(dòng)脈中置入導(dǎo)管；③在外周動(dòng)脈血管（通常為橈動(dòng)脈）以及較大的外周靜脈（通常為肱靜脈）中置管，但在患兒嚴(yán)重脫水導(dǎo)致外周靜脈塌陷時(shí)則需要在股靜脈或頸靜脈中置管。

4.1 臍血管路徑

該種方法由于其缺陷，現(xiàn)在臨床上已較為少用。在BET治療開展的早期，通過(guò)臍動(dòng)脈/靜脈治療的Diamond法是新生兒換血治療的主要方法，此方法需與外科手術(shù)室合作進(jìn)行，嚴(yán)格外科無(wú)菌操作，需對(duì)患兒進(jìn)行臍靜脈切開術(shù)及臍靜脈插管術(shù)，治療后容易殘留死腔與管道，易發(fā)生臍血管感染及靜脈栓塞等并發(fā)癥。且該方法所需換血時(shí)間長(zhǎng)，從而增加感染機(jī)會(huì)；治療時(shí)血壓波動(dòng)較大，從而影響重要臟器的灌注狀態(tài)；新舊血液交換率較低，從而使治療效果降低。由于該路徑以上的缺陷，故現(xiàn)多選用由外周動(dòng)脈/靜脈置管對(duì)患兒進(jìn)行BET治療。

4.2 外周血管路徑

對(duì)外周血管的使用可降低感染及中央血管并發(fā)癥發(fā)生率，還可大大縮短治療開展所需的時(shí)間。血液置換與清除同時(shí)發(fā)生，可將由于循環(huán)血量波動(dòng)引起的血流動(dòng)力學(xué)變化盡可能降低。由于本法對(duì)胃腸功能影響較小，因此沒(méi)有必要在術(shù)前及術(shù)后對(duì)患兒進(jìn)行禁食。與臍血管路徑相比，本法的適應(yīng)人群更廣，適用于臍帶干燥脫落、臍血管狀態(tài)不佳以及臍血管插管失敗的新生兒。

開展外周血管BET治療的關(guān)鍵在于對(duì)外周血管導(dǎo)管的維護(hù)，管徑太大容易脫落，而管徑太小則容易阻塞。在插管前，應(yīng)采用Allen法對(duì)動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，觸診確定動(dòng)脈穿刺點(diǎn)位置。臨床上一般選擇橈動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈來(lái)抽取血液，在無(wú)菌狀態(tài)下，選用連接三通閥門的24號(hào)動(dòng)脈導(dǎo)管進(jìn)行治療。使用連接三通閥門的22號(hào)或24號(hào)動(dòng)脈導(dǎo)管在另一肢體上選擇一狀態(tài)良好的淺靜脈進(jìn)行穿刺，以輸注供體血液，舊血清除與新血置換同步進(jìn)行。為了避免導(dǎo)管阻塞，應(yīng)間斷采用肝素沖洗動(dòng)脈導(dǎo)管。但過(guò)快與不穩(wěn)定的血液清除與置換速率是本法的缺點(diǎn)，可導(dǎo)致新生兒血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定。新血輸入速度過(guò)快導(dǎo)致血壓及顱內(nèi)壓升高過(guò)快；舊血清除速度過(guò)快可導(dǎo)致肢體局部缺血，產(chǎn)生疼痛等多種不適[7]。使用的動(dòng)脈導(dǎo)管也常因負(fù)壓吸引而產(chǎn)生阻塞。

為克服以上外周血管BET治療的一系列缺點(diǎn)，持續(xù)動(dòng)靜脈換血（Continuous Aterio-Venous Exchange，CAVE）是一個(gè)良好的選擇。此法將導(dǎo)管連接在可控的機(jī)械泵上，能夠按照設(shè)定的速率控制進(jìn)出血液的速率。血液交換容量加管路死腔容積另加5 mL緩沖容積作為液體總量，持續(xù)檢測(cè)每分鐘舊血流出量并實(shí)時(shí)調(diào)整新血流入量[8]。CAVE操作簡(jiǎn)單，且可在高效換血的同時(shí)，保持患兒血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。

5 BET與新生兒血液置換量

新生兒總循環(huán)血量對(duì)于BET治療療效的評(píng)估非常重要。傳統(tǒng)以80～90 mL/kg來(lái)衡量新生兒的血液量，因此采用80～90 mL/Kg計(jì)算出的供體血量稱為SVBET（Single Volume Blood Exchange Transfusion），而采用160～180 mL/kg計(jì)算出的供體血量稱為DVBET（Double Volume Blood Exchange Transfusion）。以時(shí)間作為恒量來(lái)看，SVBET可對(duì)新生兒總循環(huán)血量的63%進(jìn)行更新，而DVBET則為86%，研究發(fā)現(xiàn)，在BET治療時(shí)，由于血管內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)，血清膽紅素的清除率要高于對(duì)舊血的清除率，SVBET時(shí)，膽紅素清除率與舊血清除率成正比，而DVBET時(shí)，膽紅素清除率較舊血清除率高出20%～70%，因此采用DVBET可最大程度的清除血清膽紅素，而繼續(xù)增加換血總量雖可增加膽紅素清除率，但程度變得十分有限。至于SVBET與DVBET的臨床療效，研究未發(fā)現(xiàn)二者在BET治療后短期療效有顯著差異，對(duì)于長(zhǎng)期療效，目前研究?jī)H隨訪至治療后3個(gè)月，亦均為發(fā)現(xiàn)療效有顯著差異，對(duì)于更長(zhǎng)期的隨訪，還需進(jìn)一步研究[9]。

6 白蛋白強(qiáng)化的BET治療

BET治療后血清非結(jié)合膽紅素水平的顯著降低可有效防止膽紅素腦病的發(fā)生。每分子白蛋白可以通過(guò)其陰離子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合一分子膽紅素，即每克白蛋白可結(jié)合8.3 mg膽紅素。從治療的角度來(lái)看，在BET治療前輸注白蛋白可通過(guò)提供更多的膽紅素結(jié)合位點(diǎn)來(lái)降低膽紅素負(fù)荷與毒性。研究表明，在BET治療前1 h給予1 g/kg的白蛋白治療，6～12 h后患兒血清膽紅素水平顯著降低。但是由于對(duì)輸注白蛋白所帶來(lái)潛在的危險(xiǎn)評(píng)估的研究較少，因此白蛋白強(qiáng)化的BET治療還尚處于臨床研究階段，未在臨床上廣泛開展。

7 BET治療時(shí)免疫球蛋白的使用

自從20世紀(jì)90年代開始，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）就已經(jīng)在溶血性疾病中開始應(yīng)用，可降低使用BET治療的必要性。該現(xiàn)象的具體機(jī)制尚未完全研究清楚，但多數(shù)研究認(rèn)為免疫球蛋白可通過(guò)封閉紅細(xì)胞表面的Fc受體而減輕溶血的發(fā)生。在2004版美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）高膽紅素血癥診療指南中，若經(jīng)過(guò)光療后，患兒血清膽紅素水平仍然較高（342 μmol/L），則推薦在同種免疫性溶血性疾病中使用IVIG（0.5～1 g/kg）進(jìn)行治療，可在12 h內(nèi)重復(fù)1次。目前尚未有研究能夠有效證實(shí)IVIG能夠提高BET的療效，目前的研究證據(jù)只能證實(shí)對(duì)高膽紅素血癥患兒使用IVIG治療，能夠降低使用BET治療的必要性。

8 BET治療的并發(fā)癥

理論上講，BET治療可能帶來(lái)較多的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的發(fā)生與原發(fā)病的嚴(yán)重程度、導(dǎo)管放置情況、供體血液制品以及操作水平等有關(guān)。研究表明，BET相關(guān)病死率為0.5%～3.2%之間[10]。致死的病因通常為心血管性虛脫、壞死性小腸結(jié)腸炎、膿毒癥以及肺出血等，多數(shù)研究認(rèn)為嚴(yán)重致死性并發(fā)癥發(fā)生率在經(jīng)臍血管BET治療患兒發(fā)生率顯著高于經(jīng)外周血管治療者，因此經(jīng)外周血管進(jìn)行BET治療是更為安全的方法。美國(guó)NIH臨床研究表明，BET治療高膽紅素血癥患兒并發(fā)癥發(fā)生率為6.7%。因此，在進(jìn)行BET治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒各項(xiàng)指標(biāo)，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒血流動(dòng)力學(xué)變化情況來(lái)對(duì)血液置換速率進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整；觀察患兒穿刺局部肢體血供狀況，若出現(xiàn)血管痙攣、肢體蒼白發(fā)涼等情況時(shí)應(yīng)及時(shí)停止BET治療，采用局部熱敷、局部注射酚妥拉明等進(jìn)行處理以恢復(fù)血供。除了嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥外，BET治療常見(jiàn)的并發(fā)癥包括低鈣血癥、代謝性酸中毒、血小板減少癥以及短暫的高血糖癥等，可在BET治療后48 h內(nèi)得到緩解。

9 小 結(jié)

新生兒高膽紅素血癥是新生兒的常見(jiàn)病與多發(fā)病，大約3/5的新生兒出生后可出現(xiàn)此病，若為膽紅素水平持續(xù)升高的病理性高膽紅素血癥，需要及時(shí)進(jìn)行治療。BET是治療本病較為有效的方法之一，通過(guò)輸入新鮮的供體血液對(duì)原循環(huán)血液進(jìn)行替換，以達(dá)到短期內(nèi)迅速降低膽紅素水平的目的，避免發(fā)生膽紅素腦病，是治療新生兒高膽紅素血癥的有效方法。在進(jìn)行BET治療時(shí)，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)闹委熉窂剑委煼椒ǎ⒆⒁夥乐蜝ET所帶來(lái)的各種并發(fā)癥。

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Clinical Application of Blood Exchange Transfusion in Newborns with Hyperbilirubinemia

SU Xiao-qian, ZHANG Ni, JIANG Xiao-mei, HUANG Xue-ping, ZHAO Jin-ying, QIN Mei, CHEN Jing
(Department of Neonatology, Laibin People's Hospital, Laibin 546100, China)

The neonatal red blood cells rupture subjected to various causes in newborns, containing bilirubin leak into blood plasma and cause level of serum bilirubin increases significantly, this clinical syndrome is called neonatal hyperbilirubinemia, one of the most common disease in newborns. The morbidity of neonatal hyperbilirubinemia increases every year, could lead to nervous system damage and abnormality of mental development. Blood exchange transfusion (BET)become more and more a rare treatment in developed countries, but it is still a fast, effective and confirmed alternative to treat neonatal hyperbilirubinemia. Now is to review the application of BET in treatment of neonatal hyperbilirubinemia.

Neonate; Hyperbilirubinemia; Blood Exchange Transfusion

R725

A

1671-8194（2014）11-0052-03