降脂抗氧化合劑對高血壓合并高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能的影響

錢衛(wèi)東， 方祝元， 陳 藝， 魯海婷

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)， 江蘇 南京 210046； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇 南京 210029； 3.江蘇省常州市武進中醫(yī)醫(yī)院， 江蘇 常州 213161）

降脂抗氧化合劑對高血壓合并高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能的影響

錢衛(wèi)東1， 方祝元2*， 陳 藝1， 魯海婷3

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)， 江蘇 南京 210046； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇 南京 210029； 3.江蘇省常州市武進中醫(yī)醫(yī)院， 江蘇 常州 213161）

目的 探討高血壓合并高脂血癥患者應(yīng)用降脂抗氧化合劑治療對血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響。方法 選取84 例高血壓合并高脂血癥患者， 隨機分為降脂抗氧化合劑組 （治療組） 42 例及常規(guī)降壓治療組 （對照組） 42 例。 隨訪時間12周。 治療前后應(yīng)用超聲檢測肱動脈流量介導(dǎo)性擴張的血管內(nèi)皮舒張功能及血脂、 血壓、 超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 的變化。 結(jié)果 治療組治療后 hs-CRP降低 （ P＜0.01）， 脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮舒張功能改善 （ P＜0.01）， 且治療后與對照組相比， hs-CRP水平明顯降低 （ P＜0.05）， 脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮舒張功能明顯改善（P＜0.05）； 血壓控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 結(jié)論 高血壓合并高脂血癥患者應(yīng)用降脂抗氧化合劑治療能改善脂質(zhì)代謝紊亂、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能及減輕炎癥反應(yīng)。

高血壓；高脂血癥；降脂抗氧化合劑；血管內(nèi)皮功能；超敏C反應(yīng)蛋白

高血壓和高脂血癥是損傷血管內(nèi)皮細胞，引起動脈粥樣硬化，從而并發(fā)心血管事件的危險因素。高血壓患者合并高脂血癥，心血管事件的發(fā)生率大大增加。有研究表明，對高血壓患者聯(lián)合降脂治療，可明顯改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，防治動脈硬化發(fā)生、發(fā)展，降低冠心病事件、腦卒中發(fā)生率和死亡率［1］。 近年來， 中醫(yī)藥經(jīng)典名方治療高血壓病受到國際關(guān)注，越來越多的證據(jù)表明，中醫(yī)藥在穩(wěn)定血壓的同時，具有調(diào)脂，改善胰島素抵抗，抗血小板聚集，抗炎，抗動脈粥樣硬化等整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢［2-3］。降脂抗 氧化合劑是本院自 行研制的中藥合劑，具有化痰泄?jié)幔钛ńj(luò)，健脾補腎功效。本院前期研究表明，降脂抗氧化合劑除能降低血漿總膽固醇 （TC）、 甘油三酯 （TG） 外， 對氧化型低密度脂蛋白膽固醇 （ox-LDL） 也有良好的下調(diào)作用［4］。 本研究旨在探討降脂抗氧化合劑對高血壓合并高脂血癥患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能 （簡稱血管內(nèi)皮功能） 及超敏 C反應(yīng)蛋白 （hs-CRP） 的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機選擇本院高血壓合并高脂血癥患者 84 例， 男50 例， 女34 例， 年齡 39 ～78 歲，平均年齡 （60.5 ±6.8）歲。高血壓診斷根據(jù) 《中國高血 壓 防 治 指 南 2010 》［5］： 收 縮 壓 ≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 和 （ 或 ） 舒 張 壓 ≥90 mmHg。 治療后血壓 ＜140/90 mmHg為血壓控制， 治療后收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mm-Hg為血壓未控制。 高脂血癥診斷參照 2002 年 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］， TC≥5.72 mmol/L、和 （或） TG≥1.70 mmol/L， 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） ≤1.04 mmol/L。 排 除標(biāo)準(zhǔn)： 包括射血分數(shù) ＜40%的心力衰竭患者、 最近 2 周服用過降血脂藥物及腎功能衰竭的患者。入選病例隨機單盲分為常規(guī)降壓治療組 （對照組） 42 例 （男 26 例，女16 例）， 年齡 40 ～78 歲， 平均年齡 （61.0 ±6.4）歲； 降脂抗氧化合劑組 （治療組， 常規(guī)降壓 +降脂抗氧化合劑） 42 例 （男 24 例， 女 18 例）， 年齡39 ～75 歲， 平均年齡 （60.3 ±6.9） 歲。 兩組性別、年齡、血壓、血脂水平基線一致，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥劑制備 將規(guī)定量的制首烏、 山楂、 瓜蔞、 葛根等置多功能提取罐中加水冷浸 30 min， 一煎 1.5 kg蒸汽壓力沸后煎煮 2.5 h， 二煎 1.5 kg蒸汽壓力沸后煎煮 2 h， 濾過，合并濾液濃縮至約1 000 mL，冷卻至 40 ℃以下， 加乙醇沉淀 24 h，濾液減壓回收乙醇后置可傾反應(yīng)鍋中揮盡乙醇至無醇味， 加純化水稀釋至 1 000 mL， 冷藏 24 h， 濾過， 加白糖 50 g、 羥苯乙酯 0.3 g煮沸 5 min 使溶解， 加純化水調(diào)整總量至 1 000 mL， 攪拌 5 min 使均勻， 濾過， 灌裝于 250 mL玻瓶中， 滅菌即得。每毫升含生藥1 g。

1.2.2 服藥方法 對照組，常規(guī)降壓治療 （包括鈣通道阻滯劑、 β受體阻滯劑、 ACEI和利尿劑）。治療組，在常規(guī)降壓基礎(chǔ)上，加服降脂抗氧化合劑20 mL， 3 次/日。

1.2.3 肱動脈血管超聲檢測 采用美國惠普 SONOS5500 型 彩 色 多 普 勒 超 聲 儀，探 頭 頻 率 為7 mHz， 按照 Celermajer等［7］介紹的方法測定。 患者在遮光安靜的診室平臥 15 min 以上， 在肘窩上方約2 ～5 cm處顯示肱動脈長軸圖像， 然后凍結(jié)圖像，測量靜息狀態(tài)下心室舒張末期肱動脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑 （D0）， 加壓 5 min 后放氣， 90 s內(nèi)測量心室舒張末期肱動脈內(nèi)徑 （ D1）； 等休息 10 min， 血管內(nèi)徑恢復(fù)至試驗前狀態(tài)后，給予舌下含服硝酸甘油0.5 mg， 4 min 后測量肱動脈內(nèi)徑 （D2）。 以反應(yīng)性充血前后和含服硝酸甘油前后肱動脈內(nèi)徑變化百分比代表內(nèi)皮細胞依賴性舒張功能 （FMD，%） 和內(nèi)皮細胞非依賴性舒張功能 （GTN，%）， 計算方法為： FMD= （D1-D0） /D0×100%； GTN=（D2-D0） /D0×100%。

1.2.4 血脂及 hs-CRP測定 采用酶法 Beckman AU2700 全自動生化分析儀測定血清 TC、 TG， 沉淀法測定 HDL-C；按照 Frieddewald 公式計算血清LDL-C濃度； 采用 Beckman Array360-system的速率散射比濁法測定 hs-CRP。

治療前及治療 12 周后分別進行超聲檢測血管內(nèi)皮功能、血壓儀測定血壓、血生化儀檢測血脂和hs-CRP。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂變化 對照組治療 12 周后脂質(zhì)代謝紊亂各項指標(biāo)無明顯改善 （P＞0.05）。與治療前比較， 治療組治療后 TC、 TG、LDL-C均降低 （P＜0.01）， HDL-C升高 （P＜0.01）； 治療組各項指標(biāo)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表 1 兩組治療前后血脂變化 （n=42，）Tab.1 Com parison of lipid levels of two groups beforeand after treatment（n=42，）

表 1 兩組治療前后血脂變化 （n=42，）Tab.1 Com parison of lipid levels of two groups beforeand after treatment（n=42，）

注： P值為治療組和對照組之間的比較。 與治療前比較，*P＜0.01 （下同）

2.2 兩組治療前后血壓變化 兩組治療后血壓均下降，與治療前比較， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.01）， 兩組比較， 血壓控制率相似， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）。 見表2。

2.3 兩組治療前后 hs-CRP和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能變化 兩組治療前后比較， 肱動脈內(nèi)徑 （D）無明顯改變， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療組治療前后比較， FMD和 GTN均升高， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）； 對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 兩組治療后 hs-CRP均降低 （P＜0.01）， 治療組降低幅度較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。見表 3。

表 2 兩組 治 療前后血 壓 變化 （n=42，） （1mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Com parison of blood pressure of two groups before and after treatment（n=42，） （1 mm Hg=0.133 kPa）

表 2 兩組 治 療前后血 壓 變化 （n=42，） （1mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Com parison of blood pressure of two groups before and after treatment（n=42，） （1 mm Hg=0.133 kPa）

組別 收縮壓/mmHg 舒張壓/mmHg治療前 治療后 血壓達標(biāo)率/脈壓差/mmHg治療前 治療后 治療前 治療后%治療組 156.99 ±20.50 122.09 ±14.15* 97.19 ±10.85 80.81 ±7.40* 56.15 ±19.05 41.46 ±11.75*86.9對照組 157.39 ±19.59 123.77 ±13.51* 98.90 ±12.65 82.17 ±7.15* 55.19 ±17.47 41.99 ±11.95* 85.3 P值0.928 0.584 0.513 0.400 0.813 0.840 0.805

表 3 兩組治療前后 hs-CRP和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能變化 （n=42，）Tab.3 Com parison of hs-CRP and vascular endothelial function before and after treatment（ n=42，）

表 3 兩組治療前后 hs-CRP和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能變化 （n=42，）Tab.3 Com parison of hs-CRP and vascular endothelial function before and after treatment（ n=42，）

組 別 hs-CRP/（ mg·L-1）D/mm FMD/%GTN/%治療前 治療后治療組 9.78 ±1.67 6.45 ±1.73* 3.85 ±0.89 3.93 ±0.90 4.85 ±0.84 7.99 ±0.87* 9.83 ±5.16 13.18 ±5.11治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對照組 9.83 ±1.70 7.43 ±1.75* 3.90 ±0.85 3.91 ±0.84 4.95 ±0.73 5.21 ±0.80 9.65 ±5.10 10.07 ±5.21 P值0.893 0.012 0.795 0.917 0.567 0.014 0.874 0.008

3 討論

目前，血管內(nèi)皮功能障礙被認為是許多心腦血管病發(fā)生的共同環(huán)節(jié)，其中，內(nèi)皮細胞通過釋放內(nèi)皮衍生因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能障礙，是內(nèi)皮功能障礙的重要特征之一［8］。動脈粥樣硬化 （AS）是一個炎癥過程，與內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，高血壓合并高脂血癥可引起內(nèi)皮依賴性血管活性物質(zhì)分泌減少，血管順應(yīng)性下降，形成粥樣斑塊、膠原增多、彈力纖維斷裂、管徑變小、管壁鈣化、增厚等結(jié)構(gòu)改變［9］。 研究證實， 血膽固醇水平和血壓之間以及內(nèi)皮細胞受損程度與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，本研究觀察到經(jīng)抗高血壓治療，隨著血壓下降，內(nèi)皮功能兩組均有所改善，與文獻報道一致［10］。

Celermajer等［7］于 1992 年首次描述了應(yīng)用高分辨率超聲觀察血管內(nèi)皮功能的方法。目前，超聲測量肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能 （ flow-mediated dilation， FMD） 已成為評價 血管內(nèi) 皮功能 最常用的無創(chuàng)方法［11］。 高敏 C-反應(yīng)蛋白 （hs-CRP） 是在人體合成的一種典型的急性時相蛋白，與炎癥和組織損傷程度呈正比，是機體炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)［12］。 大量研究證實， hs-CRP可以作為預(yù)測心血管疾病的危險、預(yù)后和死亡率的重要指標(biāo)，降低hs-CRP能改善預(yù)后［13］。 本研究表明， 與對照組比較，降脂抗氧化合劑組有較好的改善脂質(zhì)代謝紊亂的作用， FMD和 GTN改善顯著 （P＜0.05）， hs-CRP水平較對照組進一步降低 （P＜0.05）。 說明在常規(guī)降壓基礎(chǔ)上，加用降脂抗氧化合劑可以改善脂質(zhì)代謝的同時，明顯改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，可以推測這種中西醫(yī)結(jié)合的方法對動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展將會取得更好的療效。

降脂抗氧化合劑是本院自行研制的制劑 （江蘇省藥監(jiān)局批號為蘇藥制字 Z2009003）。 降脂抗氧化合劑組方中，瓜蔞寬胸理氣、化痰活血，能顯著抑制兔主動脈血管平滑肌細胞 （VSMC） 的增殖［14］。 制首烏滋補肝腎， 填精養(yǎng)血， 烏須發(fā)、 抗衰老，何首烏及提取物有顯著降脂和抗動脈硬化作用［15］。 山楂化積消食， 活血化瘀， 降低膽固醇合成的限速酶 HMGR的活力， 進而降低血中膽固醇的量［16］。 蒲黃疏經(jīng)活血通絡(luò)， 實驗發(fā)現(xiàn)， 蒲黃提取物對 ox-LDL損傷人臍靜脈內(nèi)皮細胞有保護作用［17］。葛根素能減輕脂質(zhì)過氧化對內(nèi)皮細胞的損害，減少丙二醛和凝血烷的分泌，維護內(nèi)皮細胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定［18］。

高血壓和血脂異常兩者間存在密切關(guān)系，兩者都可以導(dǎo)致并加重內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能障礙又促進高血壓的發(fā)生發(fā)展，進一步加重動脈硬化，引起心血管事件發(fā)生，因此，在高血壓治療過程中，改善內(nèi)皮功能的治療受到了廣泛重視。本研究表明，在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上，降脂抗氧化合劑可以改善高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，延緩動脈硬化，為此類患者的防治提供了新的思路，初步闡明了中醫(yī)藥治療高血壓合并高脂血癥的多靶點、整體、綜合調(diào)治優(yōu)勢［19］。 由于本研究樣本量較小，觀察時間較短，特別是降脂抗氧化合劑能否穩(wěn)定斑塊，減少心血管事件，還有待采用嚴(yán)格的大樣本、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究方法，優(yōu)化結(jié)局指標(biāo)，進一步驗證其臨床療效， 為中醫(yī)藥治療高血壓提供循證依據(jù)［20］。

［ 1 ］ Heart Protection Study （ HPS ） Collaborative Group.MRC/ BHF heartprotection study of cholesterol loweringwith simvastatin in 20536 high-risk individuals： a randomized placebo-controlled trial［ J］.Lancet， 2002， 360（9326） ： 7-22.

［ 2 ］ Wang J， Xiong X J.Control strategy on hypertension in Chinesemedicine［J］ .Evid Based Complement Alternat Med， 2012（2012）： 1-6.

［ 3 ］ 熊興江， 王 階.經(jīng)方在高血壓病治療中的運用［J］.中國中藥雜志， 2013， 38（11）： 1836-1839.

［4］ 尤忠一，解金興，卞善述，等.首烏山楂葛根等中藥合劑的調(diào)脂作 用 及 降 ox-LDL作 用 ［ J］.鎮(zhèn) 江 醫(yī) 學(xué) 院 學(xué) 報，2000， 10（2）： 234-236.

［5］ 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［ J］ .中華心血管病雜志， 2011， 39（7） ： 579-616.

［ 6］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 （試行） ［S］.北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2002： 85-89.

［ 7 ］ Celermajer D S， Sorensen K E， Gooch V M， et al.Non-invasive detection ofendothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis［ J］.Lancet， 1992， 340 （ 882 ）：1111-1115.

［ 8 ］ Pagnin E， Giacon V， Zaghetto F， et al.Arterial hypertension and oxidative stress induced by cyclosporin effect of carvedilol［J］ .Ann Ital Med Int， 2001， 16（2） ： 101-105.

［9］ 崔 博，江 洪.阿托伐他汀對高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮功能的影響［ J］.武漢大學(xué)學(xué)報： 醫(yī)學(xué)版， 2006， 27（6）： 786-789.

［10］ Wilkinson IB， Prasad K， Hall I R， et al.Increased central pulse pressure and augmentation index in subjects with hypercholesterolemia［ J］ .J Am Coll Cardiol， 2002， 39 （ 6 ）：1005-1011.

［11］ Tousoulis D， Antoniades C， Stefanadis C.Evaluating endothelial function in humans： a guide to invasive and non-invasive techniques［J］ .Heart， 2005， 91（4） ： 553-558.

［12］ Debing E， Peeters E， Demanet C， et al.Markers of inflammation in patients with symptomatic and asymptomatic carotid arteryst enosis： a case-control study［ J］.Vasc Endovascular Surg， 2008， 42（2） ： 122-127.

［13］ Vita JA， Keaney JJ.Endothelial function a barometer for cardiovascular risk？ ［ J］ .Circulation， 2002， 106 （ 6 ）：640-642.

［14］ 李自成， 常 青， 巫少榮.瓜蔞皮注射液對兔主動脈平滑肌細胞增殖的影響［ J］.新中醫(yī)， 2000， 32（5） ： 33-34.

［15］ 沈映君.中藥藥理學(xué) ［M］.北京： 人民衛(wèi)生出版社，2000： 934.

［16］ 李貴海， 孫敬勇， 張希林， 等.山楂降血脂有效成分的實驗研究［J］.中草藥， 2002， 31（1）： 50-52.

［17］ 王遠航， 黃文權(quán).蒲黃提取物對氧化低密度脂蛋白損傷血管內(nèi)皮細胞的保護作用［ J］.中國老年學(xué)雜志， 2010， 30（4）： 948-951.

［18］ 李菊香， 汪進溢， 蘇 海， 等.高靜水壓對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生不對稱二甲精氨酸的影響及葛根素對其作用［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2004， 13（14）： 1836-1840.

［19］ Xiong X J， Yang X C， Liu Y M， et al.Chinese herbal formulas for treating hypertension in traditional Chinese medicine：perspective of modern science［ J］ .Hypertens Res， 2013， 36（7）： 570-579.

［20］ Wang J， Xiong X J.Evidence-based Chinesemedicine for hypertension ［ J］ .Evid Based Complement Alternat Med， 2013（2013）： 1-12.

Effect of Jiangzhi Kangyanghua M ixture on endothelium-dependent vasodilatation function in patients with essential hypertension com plicated by hyperlipidem ia

QIANWei-dong1， FANG Zhu-yuan2*， CHEN Yi1， LU Hai-ting3
（1.Nanjing University of TCM， Nanjing 210046， China； 2.Hospital Affiliated to Nanjing University of TCM， Nanjing 210029， China； 3.Changzhou Wujing Hospital of TCM， Changzhou 213161， China）

AIM To investigate the effect of Jiangzhi Kangyanghua Mixture on endothelium-dependent vasodilatation function in patients with essential hypertension （ EH） complicated by hyperlipidemia.METHODS Eightyfour patientswith EH complicated by hyperlipidemiawere randomly divided into conventional therapeutic group （control group） and Jiangzhi Kangyanghua Mixture treated group （treatment group）.The levels of blood lipid， blood pressure and high sensitive C-reaction protein （ hs-CRP） weremeasured before and after treatment.Vascular endothelial function was assessed in the brachial artery by high-resolution ultrasound technique in form of flow-mediated dilatation during reactive hyperemia and after sublingual glyceryl trinitrate.RESULTS In the treatment group after treatment， the levels of blood lipids， hs-CRP and vascular endothelial function were significantly improved （P＜0.01）， and after treatment compared with the control group，level of serum lipid and hs-CRP（P＜0.05）decreased with a statistical significance， hypelipidemia vascular endothelial function had significantly improved （ P＜0.05）. The control rate of blood pressure had no significant difference（ P＞0.05）.CONCLUSION As compared to the conventional therapy，Jiangzhi Kangyanghua Mixture could further improve vascular endothelial function and reduce inflammation of the arteriosclerosis in patientswith EH complicated by hyperlipidemia.

essential hypertension； hyperlipidemia； Jiangzhi Kangyanghua Mixture； vascular endothelium；hs-CRP

R287

： A

： 1001-1528（2014）05-0929-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.010

2013-09-18

國家自然科學(xué)基金項目 （81273713）

錢衛(wèi)東 （1970—）， 男， 博士， 副教授， 副主任醫(yī)師， 研究方向： 中西醫(yī)結(jié)合心血管病臨床和實驗。 Tel：（0519）86582019，E-mail： qwd213161@163.com

*通信作者： 方祝元 （1964—） ， 男， 教授， 博士生導(dǎo)師， 研究方向： 中西醫(yī)結(jié)合心血管病臨床和實驗。 Tel：（025 ）85811065， E-mail：jsfy@jsmail.com.cn