聚乙二醇α—2a干擾素健康人體安全性Ⅰ期臨床試驗研究

畢京峰 劉佳 周渝霞 等

解放軍第三〇二醫院，北京 100039

[摘要] 目的 探索聚乙二醇干擾素α-2a在中國健康受試者中的安全性與耐受性。 方法 選擇10名健康受試者，每名受試者皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg，然后進行14 d的安全性觀察。 結果 有9名受試者完成試驗，共報告45次不良事件，其中包括發熱7次，頭痛8次，中性粒細胞降低7次，白細胞降低4次，惡心2次，頭暈2次，肌肉酸痛2次，尿蛋白異常2次，尿酮體異常2次，乏力1次，納差1次，發冷1次，腹部隱痛1次，腰痛1次，雙眼刺痛1次，ALP異常1次，血鉀異常1次，其中發熱、頭痛、惡心、頭暈、肌肉酸痛、乏力、納差、發冷、腰痛、白細胞降低、中性粒細胞降低均判斷為與用藥肯定有關，腹部隱痛、尿蛋白異常、雙眼刺痛、ALP異常、血鉀異常均判斷為與用藥可能有關，尿酮體異常被判斷為與用藥可能無關。 結論 發熱、頭痛、中性粒細胞降低及白細胞降低是聚乙二醇干擾素α-2a的常見不良反應，即使在短期給藥中也可以明顯觀察到。

[關鍵詞] 聚乙二醇α-2a干擾素；臨床研究；耐受性；安全性

[中圖分類號] R969.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）03（a）-0053-06

PhaseⅠclinical research on the safety of peginterferon α-2a in healthy volunteers

BI Jingfeng LIU Jia ZHOU Yuxia ZHOU Peng ZHU Zhenzhen WANG Min DUAN Feng CHEN Benchao ZHANG Li WEI Zhenman

302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China

[Abstract] Objective To explore the safety and tolerance of peginterferon α-2a in healthy volunteers. Methods 10 healthy volunteers were rolled in this study and each of them was injected peginterferon α-2a 180 μg subcutaneously， then there were 14 days to observe the safety. Results A total of nine subjects completed the study， 45 adverse event were reported， including fever 7 times， headache 8 times， neutropenia 7 times， leukopenia 4 times， nausea 2 times， dizziness 2 times， aching muscles 2 times， abnormal urine protein 2 times， ketone abnormalities 2 times， fatigue once， anorexia once， chills once， abdominal pain once， back pain once， eyes stinging once， ALP abnormal once， abnormal serum potassium once. Within all the AE， fever， headache， nausea， dizziness， muscle aches， fatigue， anorexia， chills， back pain， leukopenia and neutropenia were judged as “definitely related to drug use”， abdominal pain， abnormal urine protein， eyes stinging， ALP abnormal serum potassium were determained to be “may be related to drug use”， abnormal ketone bodies are judged to be “may be unrelated”. Conclusion Fever， headache， neutropenia and leukopenia are the common adverse reactions of peginterferon α-2a， which can be observed clearly even in the short-term administration.

[Key words] Peginterferon α-2a； Clinical study； Tolerance； Safety

干擾素是治療乙型肝炎及丙型肝炎公認有效的治療藥物，尤其是治療丙型肝炎的唯一公認有效藥物。其優勢是較少發生耐藥性，但也有兩個主要缺點：一是注射給藥用藥不方便，二是不良反應較多，給患者帶來一定的痛苦，客觀上降低了該藥的臨床依從性[1]。近年來長效干擾素的國外進口及國內研發最大限度地改善了用藥的不方便性，但不良反應仍是影響其臨床普遍應用主要原因。目前，關于普通干擾素的不良報告較多，但針對長效干擾素的不良反應系統報道較少，本研究以聚乙二醇干擾素（派羅欣）為研究藥物，以中國健康受試者為研究對象，客觀評價了該藥在中國健康受試者中的安全性與耐受性（本研究通過解放軍第三〇二醫院醫學倫理委員會的批準），現將研究結果報道如下：

1 材料與方法

1.1 樣本量

參考新藥耐受性研究各劑量組樣本量一般要求（8～10例），本研究擬納入10例健康受試者同期進行臨床試驗。

1.2 納入標準

①年齡18～45歲；②體重指數（body mass index，BMI）在19～24 kg/m2；③育齡婦女尿妊娠試驗陰性、近半年內無妊娠計劃且采取有效避孕措施者；④一般體檢、生命體征、血常規、尿常規、HBsAg、丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）、艾滋病毒抗體（抗-HIV）、血生化檢查、凝血指標、胸部X線光片、12導聯心電圖等檢查各項指標正常或沒有臨床意義上的異常，無心、肝、腎、消化道、神經系統、精神異常及代謝異常等病史；⑤自愿參加本試驗并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準

①哺乳期、妊娠期婦女；②重要臟器原發性疾病者或軀體殘障者；③明確的過敏性病史，包括藥物過敏或藥物變態反應史；④習慣性用藥，包括中草藥或入院前2周內使用過可能影響試驗結果的藥物；⑤嗜煙酒者和藥物濫用者；⑥在以往3個月內參加過任何藥物臨床試驗（作為受試者），正在應用其他預防或治療藥物者；⑦最近3個月獻血者；⑧研究者認為具有其他不適宜參加本試驗因素的受試者。

1.4 試驗驗藥物

聚乙二醇干擾素α-2a（商品名：派羅欣），由Hoffmann-La Roche Ltd公司生產，規格：每瓶含180 μg/mL，批號：SH0166。

1.5 給藥方法

皮下注射，180 μg，注射部位為腹部皮下，每名受試者只給藥1次。

1.6 試驗周期

本研究自開始給藥，共觀察14 d，第14天進行全面體檢，對于異常有臨床意義的指標1周后進行計劃外隨訪。

2 試驗過程及安全性評價指標

受試者試驗前1周內經全面體檢，體檢合格者于給藥前1 d入住Ⅰ期臨床試驗病房。給藥當天，于給藥前5～30 min進行生命體征檢查，所有藥物在7∶00～9∶00之間在研究中心由護士統一皮下注射。

給藥后觀察：①體格檢查：于給藥后第2、4、7、14天進行體格檢查；②生命體征：給藥當日于給藥后6、9、12、15 h，第2天始每日早上測生命體征，其中給藥后3 h，給藥后第1、2天午餐及晚餐前單獨測量體溫；③血常規：每天進行血常規檢查。血常規包括以下內容：紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白濃度、白細胞、血小板、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值；④尿常規：于給藥后第2、7、14天進行尿常規檢查。檢查內容包括酸堿度、比重、葡萄糖、蛋白質、尿膽原、膽紅素、尿白細胞計數、酮體、尿紅細胞；⑤血生化檢查：于給藥后第2、7、14天進行尿常規檢查。檢查內容包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、谷氨酰轉移酶（GGT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、膽固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、尿素（UREA）、血肌酐（Cr）、血糖（GLU）、鉀（K+）、鈉（Na+）、氯（Cl-）、鈣（Ca2+）；⑥凝血指標：第14天出組時檢查凝血指標。檢查內容包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原定量（Fbgc）；⑦十二導聯心電圖：第14天出組時檢查十二導聯心電圖。隨時記錄不良事件及合并用藥情況。

3 不良事件的記錄及判斷依據

3.1 不良事件的判斷依據

本研究不良事件判斷依據參考《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》[2]制定。

3.2 不良事件與試驗藥物關系的判斷標準

不良事件與試驗藥物關系的判斷標準見表1。

3.3 判斷不良事件的嚴重程度

輕度：很容易耐受的癥狀和體征，不需要特別處理；中度：癥狀或體征引起不適，影響日常活動，需要/不需特別處理；重度：需住院治療，或致殘，或危及生命，需緊急處理。

所有不良事件均應隨訪至癥狀或體征及相應理化檢查恢復正常。

4 數據管理及統計分析

所有經過隨機化且至少接受1次試驗藥物的受試者將進入本試驗的安全性數據集。

基于Epidata數據庫軟件建立數據庫，雙人雙次錄入，自動核查。借助SAS 9.1.3統計分析軟件進行統計分析，自動生成報表。

4.1 人口統計學/其他基線特征

所有入組受試者的背景資料和人口統計學數據如年齡、身高、體重、體重指數、性別、種族等將按照劑量組和受試者列表給出。人口統計學中的連續變量應列出例數、均數、標準差、最小值、最大值、中位數和四分位數間距，分類變量列出頻數和百分比。所有的統計結果會按照劑量組分類列出。

4.2 安全性數據分析

針對安全性數據集進行分析。所有不良事件的相關信息將被列出，并對不良事件發生的頻數和百分比進行匯總。對于安全性數據的描述性統計（定量指標采用平均值mean、標準差SD、最小值、最大值；定性指標采用頻數和百分比）將按照劑量組列表給出。

5 研究結果

5.1 受試者入組情況

本研究共篩選合格受試者10例，全部入組。

5.2 受試者完成試驗情況

給藥前，有1名受試者因家人反對參與本研究而退出臨床試驗，共有9名完成本項目，其中包括女性受試者3名，男性受試者6名。

5.3 人口學情況

所有入組的受試者年齡、身高、體重、體重指數均符合納入標準，并不符合排除標準。見表2。

表2 年齡、身高、體重、體重指數情況

5.4 不良事件發生情況

不良事件發生情況見表3。

本研究中，所有受試者均報告了不良事件，其中，1人（004號）最多報告10次不良事件，1人（009號）最少報告2次不良事件，所有9人共報告45次不良事件，包括發熱7次，頭痛8次，中性粒細胞降低7次，白細胞降低4次，惡心2次，頭暈2次，肌肉酸痛2次，尿蛋白異常2次，尿酮體異常2次，乏力1次，納差1次，發冷1次，腹部隱痛1次，腰痛1次，雙眼刺痛1次，ALP異常1次，血鉀異常1次。

5.4.1 頭痛 本研究中，共有8人報告了頭痛不良事件，是發生率最高的不良事件，其中男性共有5人報告了頭痛，占男性總受試者的83.33%，所有3名女性均報告了該不良事件（表4）；持續時間最長93 h，最短9 h（表3），平均持續時間47.25 h（表4），多呈間歇鈍痛樣，其中判斷為輕度不良事件6人，包括3名男性和所有3名女性受試者，判斷為中度2人，均為男性受試者（表4），無重度不良事件。所有頭痛不良事件均判斷為與用藥肯定有關，均未采取措施，自行痊愈，無后遺癥。

5.4.2 發熱 根據《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》發熱不良事件判斷標準，體溫超過37.1℃即判斷為不良事件。本研究共有7人報告了發熱不良事件，其中男性受試者共有4人（66.67%），所有3名女性均報告了該不良事件（表4）；持續時間最長66 h，最短12 h（表3），平均持續時間29.14 h（表4），其中最高體溫記錄發生在第04號受試者，男性，于給藥后12 h記錄39.3℃。所有發熱不良事件中，判斷為輕度4人，包括2名（33.33%）男性和2名（66.67%）女性受試者；判斷為中度1人，為女性受試者（表4）；判斷為重度2人，均為男性。在發熱不良事件中，所有輕度及中度不良事件均未采取措施，自行痊愈，所有重度不良事件均進行了藥物干預，2名男性受試者均服用了日夜百服寧，均服用了2片日片，1片夜片。所有發熱不良事件均判斷為與用藥肯定有關，均緩解無后遺癥。

所有受試者的平均基線體溫為36.2℃，于給藥后6 h超過37.1℃，達37.2℃，于給藥后12 h達到最高峰37.6℃，給藥后24 h低于37.1℃，達36.8℃，于給藥后96 h達36.3℃，基本恢復到給藥前基線水平（圖1），由此可以看出，聚乙二醇干擾素對體溫的影響平均長達96 h。

5.4.3 中性粒細胞降低 共有7人報告了中性粒細胞降低不良事件，其中男性受試者共有5人（83.33%），女性受試者2人（66.67%）（表4）；持續時間最長為第三次回訪（出組后對實驗室檢查異常者每周進行回訪），最短48 h（表3）。所有中性粒細胞降低不良事件中，判斷為輕度5人，包括4名（66.67%）男性和1名（33.33%）女性受試者；判斷為中度2人（66.67%），均為女性受試者（表4）；無重度不良事件。所有中性粒細胞降低不良事件均判斷為與用藥肯定有關，均未采取措施，均緩解無后遺癥。

5.4.4 白細胞降低 共有4人報告了白細胞降低不良事件，其中男性受試者有2人（33.33%），女性受試者2人（66.67%）（表4）；持續時間最長為第2次回訪（出組后對實驗室檢查異常者每周進行回訪），最短48 h（表3）。所有白細胞降低不良事件中，判斷為輕度2人，均為男性受試者，判斷為中度2人，均為女性受試者（表4）；無重度不良事件。所有白細胞降低不良事件均判斷為與用藥肯定有關，均未采取措施，均緩解無后遺癥。

5.4.5 其他不良事件 其他不良事件報告率均未多于2次，其中，惡心、頭暈、肌肉酸痛、乏力、納差、發冷、腰痛均判斷為與用藥肯定有關；尿蛋白異常判斷為與用藥可能有關；腹部隱痛、雙眼刺痛、ALP異常血鉀異常均判斷為與用藥可能有關；尿酮體異常判斷為與用藥肯定無關。所有不良事件均緩解無后遺癥。

6 討論

干擾素具有抗病毒、抗增殖、免疫調節、激活自然殺傷細胞（NK）和誘導組織相容抗原等多種生物活性，一般分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型干擾素是免疫系統中的主要抗病毒防御與調節因子，包括IFN-α和IFN-β[3]。多項研究證明α干擾素用于乙型肝炎和丙型肝炎的臨床治療，獲得了良好的治療效果[4-7]，但其固有的不良反應仍是影響其臨床應用的普遍問題。

近期一項干擾素α治療慢性丙型肝炎安全性的系統評價發現，INF-α的主要不良反應包括[6]：①心血管系統，包括短暫低血壓、高血壓、心律失常、心悸、水腫和胸痛等。②呼吸系統，包括咳嗽及輕度呼吸困難等。③神經系統，包括頭暈、視力障礙、抑郁、嗜睡、焦慮、失眠、震顫和神經病變等。④泌尿系統，包括腎病、蛋白尿和血尿等。⑤消化系統，包括畏食、惡心、嘔吐、味覺改變、體重減輕、腹瀉和便秘等。⑥血液系統，包括白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血等。⑦皮膚系統，包括反復發作性口唇皰疹、皮疹、瘙癢和皮膚黏膜干燥。⑧其他，如流感樣癥狀（頭痛、發熱及寒顫等）。這些不良反應大多程度較輕。本評價納入的5個RCT報告了不良反應，主要為白血球減少癥、血小板減少、疲勞、脫發、抑郁及眩暈等。

本研究主要觀察到了血液系統及流感樣癥狀，未觀察到心血管系統、呼吸系統、神經系統、泌尿系統、消化系統及皮膚系統的不良反應，這可能與本研究主要針對健康受試者，且時間較短，只給予1次藥物有關，這一點與另一項聚乙二醇干擾素在腎功能不全患者中藥代動力學研究的安全性評價相當，該研究發現，常見的不良反應包括肌肉骨骼疼痛、發燒、注射部位炎癥、頭痛、寒戰和惡心[8]。可見，白細胞減少、中性粒細胞減少及發熱、頭痛等流感樣癥狀短期用藥即可明顯觀察到，是干擾素的最常見不良反應。

關于干擾素不良反應發生率與劑量之間的相關性，在上述系統評價發現，在同一研究中，較大劑量組和相對較小劑量組發生不良反應的例數相當，所以IFN-α導致的不良反應是否與劑量有關尚不能得出確切結論，然而近期一項聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎研究中發現，但高劑量組的頭痛和發熱的發生率明顯高于低劑量組[9]。

目前尋找干擾素聯合治療方案，以達增效、減毒的目的已成為病毒性肝炎的臨床研究熱點，近期的一項研究發現，優化組單用普通干擾素治療，12周后HBV DNA載量未下降>2Log10的患者聯合拉米夫定治療24周后停用拉米夫定，繼續普通干擾素治療至48周；常規組給予聚乙二醇干擾素α-2a單藥抗病毒治療48周。在優化治療組中患者均可克服并耐受不良反應，沒有發生藥物減量現象，而單藥治療組有5例在療程中不能耐受而發生藥物減量現象，兩組差異有統計學意義[10]。另外，多項研究顯示，中醫藥聯合干擾素在增效、減毒方面顯示了一定的效果[11-13]，提示在干擾素的臨床應用中可以考慮中、西醫結合的治療模式。

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（收稿日期：2013-12-26 本文編輯：張瑜杰）